Исследование поясняет ключевые этапы мечения убиквитином мутировавшего белка хантингтина

Исследователи выяснили ключевые этапы мечения убиквитином мутировавшего белка хантингтина, что дает надежду на будущие методы лечения.

Не существует известного лечения болезни Хантингтона. Генетическая мутация создает вредные белки, которые накапливаются и вызывают типичные симптомы заболевания. Команда из кафедры генетики человека Рурского университета в Бохуме, Германия, теперь показала, как целенаправленное маркирование убиквитина в двух положениях мутировавшего белка хантингтина влияет на его распад и распределение внутри клетки. Это понимание может стать отправной точкой для будущих методов лечения. Команда в Бохуме, возглавляемая профессором Хоа Хуу Фук Нгуеном, тесно сотрудничала с израильским исследователем профессором Аароном Чехановером, который был удостоен Нобелевской премии по химии в 2004 году за свою работу над системой деградации белка. Журнал Proceedings of the National Academy of Sciences сообщает о результатах в выпуске от 8 января 2026 года.

Вредные белки должны быть устранены

Болезнь Хантингтона — редкое, но тяжелое генетическое заболевание, вызванное мутацией гена хантингтина. Это изменение приводит к изменению варианта белка хантингтина, кодируемого этим геном. «Он содержит удлиненные цепи глютамина, которые заставляют белок неправильно сворачиваться, что делает его неспособным правильно выполнять свою функцию», — объясняет Нгуен. Неправильно свернутые белки опасны для организма и должны расщепляться. Однако мутировавший белок хантингтин не удаляется эффективно, а вместо этого накапливается. У пациентов с этим заболеванием со временем возникают такие симптомы, как двигательные расстройства, деменция и психические отклонения. "Лекарства от болезни Хантингтона до сих пор не существует. Все пациенты в какой-то момент умирают от нее", - говорит Нгуен.

Вместе со своей командой и международными партнерами генетик исследует основы болезни и пытается раскрыть ее основные механизмы. В своем нынешнем исследовании ученые внимательно изучили деградацию задействованных белков. «Прежде чем поврежденный или неправильно свернутый белок сможет быть расщеплен, его помечают и транспортируют в комплекс деградации клетки», — объясняет Нгуен. «Мечение убиквитина в двух специфических положениях белка хантингтина, К6 и К9, играет ключевую роль в деградации и распределении белка в клетке». После мечения белки транспортируются в протеасому, центральную систему деградации белков клетки, и уничтожаются.

Блокирование позиций мечения ухудшает течение заболевания

Исследователям удалось наблюдать этот процесс в клеточной культуре во время предыдущего исследования. Теперь они заменили ген хантингтина мыши на вызывающий заболевание человеческий вариант в специальной мышиной модели. У другой линии мышей сайты K6 и K9 в белке хантингтина были изменены, чтобы предотвратить мечение убиквитина.

Мы заметили, что симптомы болезни Хантингтона значительно ухудшились. Признаки заболевания также проявлялись раньше, чем у мышей, у которых была только мутация хантингтина».

Профессор Хоа Хуу Фук Нгуен, Рурский университет в Бохуме

Исследователи надеются, что это открытие послужит основой для будущих методов лечения. «Знание соответствующих сайтов мечения может позволить стимулировать деградацию поврежденного белка хантингтина», — говорит Нгуен. «Мы считаем, что мутировавший белок избегает деградации, потому что структурные изменения, вызванные заболеванием, и нарушение связывания убиквитина в важнейших участках препятствуют его разрушению».

Финансирование

Работа финансировалась медицинским факультетом Рурского университета в Бохуме (Инновационный форум, номер проекта: IF-012N-22).