00:00 
Возрастное снижение памяти и нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, часто считаются необратимыми. Но мозг не статичен; нейроны постоянно корректируют силу своих связей — свойство, называемое «синаптической пластичностью», и эта гибкость является основой памяти и обучения.
Но старение и болезнь Альцгеймера нарушают многие клеточные процессы, поддерживающие синаптическую пластичность. Ключевой вопрос заключается в том, можно ли и как помочь пострадавшим клеткам сохранить их пластичность.
Считается, что память опирается на редкие группы нейронов, называемые «инграммами», которые становятся активными во время обучения и реактивируются во время вспоминания, образуя часть «следа памяти» мозга. В старом мозге и на животных моделях болезни Альцгеймера энграммы могут работать неправильно, и память страдает.
Команда под руководством Йоханнеса Греффа из Института мозга EPFL задалась вопросом, может ли омоложение этих инграммных нейронов восстановить память после того, как ухудшение уже началось? В исследовании, опубликованном в журнале Neuron, команда сообщает, что «частичное перепрограммирование» инграммных нейронов восстанавливает производительность памяти при различных настройках мыши. В этом подходе используется короткий контролируемый импульс трех генов: Oct4, Sox2 и Klf4, называемых «OSK».
Предыдущие исследования показали, что тщательно рассчитанная по времени экспрессия этих факторов может сбросить некоторые функции, связанные со старением в клетках. Здесь команда нацелилась на OSK конкретно на инграммные нейроны, которые активны во время обучения, а не на весь мозг в целом.
Маркирование и контроль OSK
Работая над мышами, исследователи использовали векторы генной терапии (аденоассоциированные вирусы), доставляемые посредством точных инъекций в мозг. Они объединили два элемента: систему, которая добавляет флуоресцентную метку к нейронам, активируемым при обучении, и переключатель, который кратковременно включает OSK в течение определенного временного окна.
Команда использовала свой подход в областях мозга, которые, как известно, поддерживают различные виды памяти: зубчатая извилина гиппокампа, которая важна для обучения и недавнего вспоминания, и медиальная префронтальная кора, которая способствует удаленному воспоминанию две недели спустя.
Вернуться к более молодому человеку состояние
У старых мышей кратковременная активация OSK в нейронах энграммы гиппокампа, связанных с обучением, восстанавливала память, по существу возвращая производительность к уровням, наблюдаемым у молодых контрольных животных. Когда тот же подход был применен к инграммам префронтальной коры, он также восстановил отдаленные воспоминания, сформированные неделями ранее.
Перепрограммированные нейроны инграмм также показали признаки улучшения здоровья. Они сохранили свою нейрональную идентичность и продемонстрировали молекулярные особенности, связанные с более молодым состоянием, включая изменения в структуре ядра, связанные со старением.
Затем команда протестировала мышиные модели болезни Альцгеймера. В задаче по пространственному обучению мыши продемонстрировали неэффективную навигацию и нарушения стратегии памяти. Перепрограммирование энграмм зубчатой извилины улучшило стратегии обучения во время тренировки, а воздействие на префронтальные энграммы восстановило долговременную пространственную память.
Дальнейший анализ показал, что связанные с болезнью Альцгеймера изменения в активности генов и активации нейронов в клетках энграмм были частично обращены вспять при включении OSK.
Доказательство концепции
Исследование представляет собой доказательство концепции восстановления функции в определенной группе людей, связанных с памятью. нейроны для улучшения производительности памяти, даже после того, как началось снижение когнитивных функций. Ограничивая экспрессию OSK небольшим количеством нейронов и коротким временным окном, этот подход обеспечивает положительные эффекты, одновременно снижая риск нарушения функций клеток.
