04:00 
В новом исследовании, опубликованном в журнале Science Bulletin, исследователи из Мемориальной больницы Сунь Ятсена при Университете Сунь Ятсена обнаружили новый способ, с помощью которого агрессивные клетки рака молочной железы уклоняются от иммунной защиты. Это открытие также раскрывает потенциальную слабость, которая может сделать эти опухоли очень чувствительными к существующим иммунотерапиям.
Известно, что многие раковые клетки имеют высокий уровень повреждения ДНК, и кусочки ДНК могут просачиваться в цитоплазму клетки. Это запускает систему сигнализации, называемую путем cGAS-STING, которая вызывает иммунный ответ на атаку опухоли. Однако исследователи показывают, что некоторые опухоли сопротивляются, используя специфическую молекулу под названием FAM83H-AS1. Эта молекула действует как переключатель, отключая сигнальную систему организма. Он изменяет иммунный ответ от мощной противоопухолевой атаки до состояния хронического проопухолевого воспаления. Этот сдвиг помогает раку создать иммуносупрессивную микросреду опухоли, позволяя ей расти.
Важно то, что этот трюк создает серьезную уязвимость. Тот же воспалительный процесс, который защищает опухоль, также заставляет ее вырабатывать высокие уровни белка под названием PD-L1, ключевой лекарственной мишени для иммунотерапии рака. Таким образом, опухоли становятся очень чувствительными к иммунотерапевтическим препаратам, предназначенным для блокирования PD-L1. Исследование показывает, что пациенты с опухолями, сверхэкспрессирующими FAM83H-AS1, могут быть идеальными кандидатами для этих существующих методов лечения.
FAM83H-AS1 представляет собой длинную некодирующую РНК (днРНК), расположенную в хромосоме 8q24, области, которая часто связана с риском рака, но считается «генной пустыней», поскольку эта большая область содержит очень мало генов, кодирующих белок. Хотя онкоген MYC присутствует поблизости, экспрессия MYC не изменяется в некоторых опухолях, что недостаточно для объяснения высокого риска развития различных опухолей.
Весьма вероятно, что этот регион содержит важные, еще не открытые онкогены".
Ман-Ли Луо, главный исследователь исследования, профессор и заместитель директора Медицинского исследовательского центра Мемориальной больницы Сунь Ятсена, Сунь Ятсен Университет
Хотя днРНК значительно превосходят число генов, кодирующих белки, в геноме человека, их функции часто плохо изучены, что затмевает их потенциальное значение. Примером может служить днРНК FAM83H-AS1. Несмотря на явные доказательства, связывающие ее сверхэкспрессию с плохим прогнозом при широком спектре видов рака, молекулярный механизм, управляющий ее ролью в прогрессировании опухоли, остается неуловимым.
Команда исследователей обнаружила, что. FAM83H-AS1 часто амплифицируется и обладает высокой активностью в опухолевых тканях. Высокие уровни этой молекулы РНК связаны со снижением противоопухолевого иммунитета и снижением выживаемости у пациентов с раком молочной железы. Исследователи показывают, что FAM83H-AS1 захватывает критический сигнальный путь, известный как cGAS-STING, вместо запуска мощного противоопухолевого интерферонового ответа. Этот переключатель эффективно обезвреживает естественные защитные силы организма, превращая иммунные атаки в воспаление, разжигающее рак.
Эти результаты подтверждают, что FAM83H-AS1 является ключевым онкогеном в области хромосомы 8q24. Термин «генная пустыня» применим только к генам, кодирующим белок, а не к функциональным некодирующим элементам, таким как эта ключевая днкРНК. «темные леса» некодирующей регуляции ждут своего изучения в геномах.
Учитывая, что сверхэкспрессия FAM83H-AS1 связана с плохим прогнозом при многих видах рака, исследователи полагают, что ее механизм уклонения от иммунитета может не ограничиваться раком молочной железы. Их работа также указывает непосредственно на терапевтическое понимание: опухоли, характеризующиеся сверхэкспрессией FAM83H-AS1 или последующей активацией NF-?B, могут быть особенно уязвимыми. для блокадной терапии контрольных точек.
