19:00 
Исследование, проведенное Боннским университетом и Университетской больницей Бонна, проливает свет на то, как можно ингибировать важный рецептор.
Рецептор P2X4 человека играет важную роль в хронической боли, воспалении и некоторых видах рака. Исследователи из Боннского университета и Университетской больницы Бонна (UKB) открыли механизм, который может ингибировать этот рецептор. Результаты были недавно опубликованы в научном журнале Nature Communications и открывают путь для разработки новых лекарств.
Рецептор P2X4 находится в мембране многих клеток. Клеточная мембрана окружает клетку, как тонкая кожа. Рецептор действует как своего рода дверной проем, который обычно закрыт. Снаружи у него есть защелка, которую может нажать только особая молекула — АТФ. Если это происходит, рецептор открывается и позволяет ионам кальция и натрия проникать в клетки, изменяя их поведение. Например, некоторые иммунные клетки с рецептором P2X4 активируются АТФ и требуют помощи от других частей защитной системы организма. Это приводит к воспалению. Напротив, некоторые нервные клетки при такой активации генерируют болевые стимулы.
Этот рецептор часто сверхактивен при таких состояниях, как хроническое воспаление или хроническая боль. То же самое относится и к некоторым опухолевым клеткам, которые продолжают делиться под действием АТФ и поэтому могут образовывать метастазы».
Профессор доктор Криста Мюллер, руководитель отдела фармацевтической и медицинской химии Боннского университета
Фармацевтические компании по всему миру ищут вещества, которые могут блокировать рецептор или, по крайней мере, сделать его менее чувствительным. Однако обнаружено лишь очень небольшое количество молекул, которые могут это сделать. до сих пор одним из них является производное антрахинона PSB-0704 (PSB означает «Фармацевтические науки Бонна»), которое было разработано исследовательской группой Мюллера. «Мы хотели выяснить, что оно на самом деле делает, и в то же время использовать эти знания для разработки более эффективных лекарств», — говорит Мюллер, который также является членом трансдисциплинарных исследовательских направлений (TRA) «Жизнь и здоровье», «Материя» и «Устойчивое развитие». Futures» в Боннском университете.
Моментально замороженные молекулы
Ее исследовательская группа в течение последних нескольких лет разрабатывала для этой цели методы структурной биологии. Однако ранее им не удавалось кристаллизовать рецептор вместе с ингибитором, чтобы понять структуру связывающего состояния. «Вот почему вместо этого мы использовали специальный метод, называемый крио-ЭМ (криогенная электронная микроскопия)», - объясняет ведущий автор исследования. В публикации доктор Джессика Нагель, недавно занявшая должность постдока в США, «Для этого метода мы приготовили раствор рецептора P2X4 и производного антрахинона PSB-0704, а затем мгновенно заморозили его. Образующаяся пленка льда содержит миллионы молекул рецепторов вместе со связанным ингибитором, который мы можем изучить под электронным микроскопом».
Нагель и Мюллер сотрудничали с исследователями Университетской больницы Бонна для анализа данных, в частности с частным лектором доктором Грегором Хагелюкеном. Институт структурной биологии Университетской больницы Бонна имеет большой опыт в выяснении того, как молекулы взаимодействуют друг с другом. Поскольку молекулярные комплексы лежат в разных ориентациях внутри льда, их можно рассматривать под разными углами под микроскопом. «Мы можем создать детальное трехмерное изображение, объединив эти изображения с помощью специального программного обеспечения», — объясняет Хагелюкен.
Этот метод позволил исследовательской группе определить места, в которых ингибитор прикрепляется к рецептору, и какое влияние это оказывает. «Когда ингибитор связывается, он заставляет части молекулы P2X4 двигаться так, что открыть ионный канал становится невозможно», — объясняет бывший доктор Мюллера. Кандидат Джессика Нагель, которая провела большую часть исследования. Это означает, что дверь остается закрытой, даже если АТФ стыкуется с рецептором.
Молекулярная «резинка» уменьшает связывающий карман
PSB-0704 подавляет открытие P2X4 и начинает оказывать ингибирующее действие только при относительно высоких концентрациях. Теперь исследователи понимают, почему это происходит: вещество. Он связывается внутри кармана рецептора, который очень мал, и молекула PSB-0704 не очень хорошо в него вписывается. Это происходит из-за своего рода молекулярной «резиновой ленты», которая стягивает карман вместе, — говорит Нагель. — В результате ингибитор PSB-0704 стал почти в 700 раз более эффективным».
Этот результат дает новые знания, которые помогут разработать более эффективные лекарства.
