21:00 
ДНК внутри наших клеток постоянно повреждается, и одним из худших видов повреждений является двухцепочечный разрыв, когда обе стороны спирали ДНК разрезаются одновременно. Здоровые клетки обычно могут устранить эти поломки с помощью высокоточных систем восстановления, но когда эти системы выходят из строя, клетки иногда прибегают к менее точному методу резервного копирования. Теперь ученые из Scripps Research выяснили, когда и как этот резервный путь восстановления активируется и как этот процесс можно обратить против раковых клеток, которые полагаются на него для выживания.
Исследование, опубликованное в Cell Reports 28 октября 2025 года, было сосредоточено на белке, который раскручивает скрученные нити генетического материала, включая клубки РНК-ДНК, называемые R-петлями. Эти временные вредные «узлы» образуются, когда вновь созданная РНК прилипает к матрице ДНК, а не отсоединяется, оставляя открытой одну цепь ДНК.
R-петли важны для многих различных функций клеток, но их необходимо строго контролировать. Если они не регулируются должным образом, они могут накапливаться до опасного уровня и вызывать нестабильность генома».
Сяохуа Ву, старший автор, профессор Scripps Research
Исследование сосредоточилось на типе белка геликазы — классе молекулярных моторов, распутывающих генетические клубки, — называемом сенатаксин (SETX). Мутации SETX известны своей ролью в редких неврологических расстройствах, включая атаксию и форму латеральной амиотрофии. склерозе (АЛС). Мутации SETX также обнаруживаются при некоторых типах рака матки, кожи и молочной железы. Это поднимает вопрос о том, как опухолевым клеткам удается пережить стресс, вызванный чрезмерным количеством R-петлей.
Для исследования команда Ву использовала клетки с дефицитом SETX с высоким уровнем R-петлей и проследила, как они реагировали, когда в местах R-петлей происходили двухцепочечные разрывы. в неистовую перегрузку восстановления.
"Мы были удивлены, но взволнованы, обнаружив, что клетка включает механизм аварийного восстановления ДНК, называемый репликацией, индуцированной разрывом (BIR)", - говорит Ву.
Этот механизм BIR обычно спасает поврежденные вилки ДНК во время репликации, но он также может действовать как резервная система для двухцепочечных разрывов. В этом процессе участвуют белки, которые быстро копируют большие участки ДНК для исправления сломанных цепей - в отличие от более мелких и точных исправлений обычного восстановления. Но поскольку BIR копирует ДНК так широко и быстро, он часто приводит к ошибкам.
"Это похоже на бригаду экстренного ремонта, которая работает интенсивно, но делает больше ошибок", - говорит Ву.
Исследователи обнаружили, что при отсутствии SETX в местах разрыва образуются R-петли, затрудняющие нормальные сигналы восстановления клетки. Концы сломанной ДНК обрезаются слишком сильно, обнажая длинные участки одноцепочечной ДНК, что, в свою очередь, привлекает BIR. Механизм, включающий PIF1, необходимую хеликазу для процесса BIR. Комбинация обнаженных нитей ДНК и PIF1 запускает BIR для восстановления повреждений.
Несмотря на свою склонность к ошибкам, BIR может поддерживать клетки с дефицитом SETX в живых, но он также создает критическую слабость, выживание клеток становится зависимым от BIR, а это означает, что если BIR блокируется, клетки не имеют возможности восстановить повреждения и погибают. является основой нескольких современных таргетных методов лечения рака.
Команда Ву обнаружила, что клетки с дефицитом SETX в значительной степени зависят от трех белков, связанных с BIR: PIF1, RAD52 и XPF.
«Важно то, что они не являются необходимыми для нормальных клеток, а это означает, что мы можем избирательно уничтожать опухоли с дефицитом SETX», — говорит Ву.
Результаты многообещающие, но Ву отмечает, что их использование в лечении поможет требуется время.
"Сейчас мы изучаем способы ингибирования этих факторов BIR, пытаясь найти те, которые обладают нужной активностью и низкой токсичностью", - добавляет она.
Ее лаборатория также изучает, какие типы опухолей накапливают самые высокие уровни R-петлей и при каких условиях. Важным следующим шагом станет определение лучших кандидатов на рак для BIR-таргетной терапии.
?Хотя дефицит SETX не является самой распространенной раковой мутацией, многие из них опухоли накапливают R-петли с помощью других механизмов, таких как активация онкогена или передача сигналов гормонов, таких как эстроген, при некоторых видах рака молочной железы. Это означает, что терапевтические возможности могут быть применимы к более широкому набору видов рака, а не только к тем, которые имеют мутации SETX.
Помимо Ву, авторы исследования «Репликация, индуцированная разрывом, активируется для восстановления двухцепочечных разрывов, связанных с R-петлей, в клетках с дефицитом SETX», включают Тонг Ву, Юхан Ли, Юцинь Чжао и Самир Бикрам Шах из Scripps Research и Линда З. Ши из Калифорнийского университета в Сан-Диего.
