02:00 
Клетки окружены липидной мембраной, которая придает им структуру и обеспечивает барьер между клеткой и окружающей средой. Однако недавно появились данные, свидетельствующие о том, что эти мембраны не просто обеспечивают защиту — они также влияют на поведение встроенных в них белковых рецепторов.
Новое исследование химиков Массачусетского технологического института дополнительно подтверждает эту идею. Исследователи обнаружили, что изменение состава клеточной мембраны может изменить функцию мембранного рецептора, который способствует пролиферации.
Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) может находиться в сверхактивном состоянии, когда клеточная мембрана имеет более высокую, чем обычно, концентрацию отрицательно заряженных липидов, обнаружили исследователи. Это может помочь объяснить, почему раковые клетки с высоким уровнем этих липидов переходят в состояние высокой пролиферативности, которое позволяет им бесконтрольно делиться.
Устоявшаяся догма о том, что делает мембрана, заключается в том, что это всего лишь каркас, организационная структура. Однако появляется все больше наблюдений, которые позволяют предположить, что, возможно, эти мембранные липиды действительно играют роль в функции рецепторов».
Габриэла Шлау-Коэн, профессор химии Роберта Т. Хаслама и Брэдли Дьюи в Массачусетском технологическом институте и старший автор исследования
Результаты открывают возможность открытия новых способов лечения опухолей путем нейтрализации отрицательного заряда, который может подавлять передачу сигналов EGFR, - сказала она. добавляет.
Швета Сринивасан, доктор философии '22, является ведущим автором статьи, которая опубликована в журнале eLife. Среди других авторов - бывшие постдокторанты Массачусетского технологического института Синчэн Линь и Раджу Регми, Сюян Чен, доктор философии '25, и Бин Чжан, доцент кафедры химии в Массачусетском технологическом институте.
Динамика рецепторов
Обнаруженный рецептор ЭФР. на клетках, выстилающих поверхности тела и органы, является одним из многих рецепторов, которые помогают контролировать рост клеток. Некоторые виды рака, особенно рак легких и глиобластома, сверхэкспрессируют рецептор EGF, что может привести к неконтролируемому росту.
Как и большинство белков-рецепторов, EGFR охватывает всю клеточную мембрану. До недавнего времени было сложно изучить, как сигналы передаются через весь рецептор, из-за сложности создания мембран, через которые проходят белки, и последующего изучения. оба конца этих белков.
Чтобы облегчить изучение этих сигнальных процессов, лаборатория Шлау-Коэна использует нанодиски — особый тип самособирающейся мембраны, имитирующей клеточную мембрану. При создании этих дисков исследователи могут встраивать в них рецепторы, что позволяет команде изучать функцию полноразмерного рецептора.
Используя метод, называемый FRET (перенос энергии посредством резонанса флуоресценции), исследователи могут изучить, как форма рецептора меняется в разных условиях. FRET одной молекулы позволяет им измерять расстояние между различными частями белка, помечая их флуоресцентными метками, а затем измеряя, как быстро энергия перемещается между метками.
В предыдущей работе Шлау-Коэн и Чжан использовали FRET одной молекулы и моделирование молекулярной динамики, чтобы выяснить, что происходит, когда EGFR связывается с EGF. Они обнаружили, что это связывание заставляет трансмембранный участок рецептора менять форму, и это происходит. изменение формы запускает участок рецептора, который проникает внутрь клетки, чтобы активировать клеточные механизмы, стимулирующие рост.
Застрял в сверхактивном состоянии
В новом исследовании ученые использовали аналогичный подход, чтобы выяснить, как изменение состава мембраны влияет на функцию рецептора. Сначала они исследовали, как повышенные уровни отрицательно заряженных липидов влияют на клеточную мембрану и функцию EGFR.
В норме примерно так. 15 процентов клеточной мембраны состоит из отрицательно заряженных липидов. Исследователи обнаружили, что мембраны с отрицательно заряженными липидами в диапазоне от 15 до 30 процентов ведут себя нормально, но если этот уровень достигает 60 процентов, рецептор EGFR переходит в активное состояние.
В этом состоянии сигнальный путь, способствующий росту, включен постоянно, даже если с рецептором не связан ни один EGF. Эти липиды, и этот механизм может помочь объяснить, почему эти клетки способны беспрепятственно расти, говорит Шлау-Коэн.
«Если в мембране высокий уровень отрицательно заряженных липидов, то она всегда находится в открытой конформации. Не имеет значения, связан лиганд или несвязан, - говорит она. - Он всегда находится в той конформации, которая заставляет клетку расти, а не только тогда, когда связывается EGF".
Исследователи также использовали эту систему для изучения роли холестерина в функции EGFR. Когда исследователи создали нанодиски с повышенным уровнем холестерина, они обнаружили, что мембраны стали более жесткими, и эта жесткость подавляет передачу сигналов EGFR.
