00:00 
Нейтрофилы, известные как средства первой помощи при угрожающих инфекциях, также занимают видное место в микроокружении опухолей, где они и другие иммунные клетки играют противоположные и часто изменчивые роли в стимулировании или сопротивлении прогрессированию рака. Хотя нейтрофилы связаны с ростом множества видов рака, в том числе рака легких и молочной железы, нейтрофилы могут принимать различные функциональные состояния, только некоторые из которых имеют такой эффект. Идентификация этих состояний по техническим причинам оказалась довольно сложной задачей.
Теперь исследователи во главе с Микаэлем Питте из Ludwig Lausanne обнаружили программу экспрессии генов, выполняемую опухолеассоциированными нейтрофилами (TAN), и соответствующий биомаркер, который равномерно поддерживает выживание раковых клеток и прогрессирование опухоли в опухолях человека и мышей. Результаты, подробно описанные в текущем выпуске журнала Cancer Cell, идентифицируют TAN, характеризующиеся этой консервативной генетической программой, как центральную переменную микроокружения опухоли (TME), связанную с прогрессированием рака. Исследователи также описывают, как связанный с ним маркер — белок под названием CCL3 — функционально поддерживает рост рака.
Мы обнаружили, что опухоли индуцируют в нейтрофилах генетическую программу, которая ставит их на траекторию непрерывного созревания, кульминацией которого является терминальное «старое» состояние, характеризующееся высокой экспрессией CCL3. Эти стареющие нейтрофилы CCL3hi преимущественно занимают ниши в TME, которым не хватает кислорода, задействуют генетические подпрограммы, которые помогают им адаптироваться к суровым условиям, а затем активируют широкий набор генов, которые способствуют росту и выживанию опухолей».
Микаэль Питте, Людвиг Лозанна
Питте и его коллеги сообщают, что экспрессия генов этих старых TAN выравнивается Согласно предыдущим данным, связывающим нейтрофилы с ростом опухоли, стареющие TAN, например, способствуют раку простаты. «Это консервативное проопухолевое состояние TAN представляет собой вероятный биомаркер для прогнозирования прогноза пациентов при различных типах рака», — добавил Питтет.
Хотя нейтрофилы присутствуют в большом количестве в опухолях, технологии, используемые для анализа клеточных состояний, неэффективны при применении к этим клеткам. Секвенирование РНК (scRNAseq) зависит от чтения транскриптов генов в отдельных клетках. Из-за некоторых биологических особенностей нейтрофилы имеют тенденцию содержать чрезвычайно низкие уровни таких транскриптов РНК.
Питте и его команда разработали вычислительный метод — вероятностный классификатор — для сортировки нейтрофилов по различным функциональным состояниям на основе необработанных данных секвенирования и применили его к более чем 190 опухолям человека и мышей. ретроспективный анализ существующих наборов данных выявил терминальное состояние CCL3hi, предполагаемое TAN. Такие TAN наблюдались во всем спектре исследованных типов опухолей.
Но что именно делает CCL3, продуцируемый TAN, задействует рецептор на своей поверхности (CCR1) для передачи сигналов, которые приводят TAN к состоянию терминального старения, поддерживают их выживаемость в гипоксической микросреде и включают ген? Соответственно, мыши, у которых в нейтрофилах отсутствует CCL3, а также мыши, в нейтрофилах которых отсутствует CCR1, не способны поддерживать рост опухоли, демонстрируя, что потеря любого компонента этой сигнальной оси приводит к одинаковому нарушению TAN-опосредованной поддержки опухоли.
«Наша работа устанавливает, что опухоли активно поддерживают проопухолевые нейтрофилы посредством CCL3, и идентифицирует эти клетки как консервативный и клинически значимый компартмент клеток. TME", - сказал Питтет. "Это предполагает, что генетические и биохимические схемы, которые обеспечивают выживание CCL3hi TAN, могут быть нацелены на лечение рака".
Результаты дополняют открытие, о котором Питтет и его коллеги сообщили в журнале Science в 2023 году, о том, что соотношение пары генов (CXCL9 и SPP1), экспрессируемых макрофагами, иммунными клетками, обнаруженными в опухолях, в целом предсказывает исходы для больных раком. Он и его коллеги показали, что эти гены связаны с обширной сетью программ экспрессии генов, задействованных несколькими типами клеток в TME, которые контролируют прогрессирование рака человека. Когда соотношение CXCL9 и SPP1 высокое, программы экспрессии генов в других клетках TME указывают на в целом противоопухолевый уклон; с другой стороны, низкое соотношение CXCL9 и SPP1 неизменно сопровождает признаки экспрессии проопухолевых генов в TME.
текущее исследование предполагает, что TAN CCL3hi могут быть второй переменной, имеющей столь же уникальное прогностическое значение для типов и видов опухолей.
Помимо того, что он является полноправным членом Людвига Лозанны, Микаэль Питте является профессором медицинского факультета Женевского университета, где он является заведующим кафедрой иммуноонкологии Фонда ISREC.
Это исследование было поддержано Институтом Людвига Исследования рака, Швейцарский национальный научный фонд, Фонд ISREC, Женевская программа трансляционной онкологии, Частный фонд женевских университетских больниц, Университет
