22:00 
Мутации в опухолевом супрессоре TP53 являются частой причиной рака, что делает измененный белок привлекательной мишенью для терапии. Среди них мутация Y220C занимает девятое место по частоте и создает небольшую щель в мутантном белке, которой нет в конформации дикого типа. Эта заполненная лекарствами полость привела к разработке небольших молекул, таких как резатапопт, которые предназначены для восстановления р53 и реактивации его нормальной функции подавления опухолей. Резатапопт показал многообещающую эффективность в ранних исследованиях, но, как и в случае большинства таргетных методов лечения, у пациентов со временем может развиться резистентность к лечению.
Новое исследование, проведенное исследователями Mass General Brigham, выявило мутации, которые приводят к клинической резистентности к лечению резатапоптом. Исследователи проанализировали образцы пациентов, у которых развилась устойчивость к этому препарату, и подтвердили основные механизмы с помощью доклинических экспериментов, предложив путь вперед к преодолению устойчивости. Результаты опубликованы в журнале Cancer Discovery.
Наши результаты устанавливают молекулярную основу того, почему у пациентов, получающих резатапопт, может возникнуть терапевтическая неудача, и предоставляют первые клинические доказательства того, что целевые вторичные мутации TP53 могут привести к приобретенной резистентности. Эта работа побуждает нас к дальнейшему изучению того, могут ли агенты следующего поколения или комбинированная терапия преодолеть или задержать возникновение резистентности».
Ферран Фесе де ла Круз, доктор философии, первый автор, инструктор Семейного центра исследований рака Кранц, Массачусетский онкологический институт им. Генерала Бригама.
В поисках информации исследователи исследовали образцы крови и опухолей двух пациентов, участвующих в продолжающемся клиническом исследовании PYNNACLE, в котором оценивается резатапопт. у участников с метастатическими солидными опухолями с мутацией Y220C. Оба пациента изначально реагировали на лечение, но в конечном итоге стали устойчивыми к препарату. Генетический анализ ДНК опухоли выявил несколько новых мутаций TP53, возникших во время лечения, включая почти 100 новых мутаций в одном из образцов пациента.
Чтобы охарактеризовать, как эти новые мутации привели к нечувствительности к препарату, исследовательская группа описала их вместе с. Y220C в культивируемых раковых клетках исследователи обнаружили, что приобретенные мутации делятся на две основные категории: те, которые изменяют транскрипционную активность р53 и, таким образом, нарушают его функцию, и другие, которые потенциально изменяют карман Y220C и нарушают связывание резатапопта.
Авторы отмечают, что первый класс мутаций с большей вероятностью вызывает универсальную лекарственную устойчивость ко всем агентам этого терапевтического класса, в то время как последний может быть более специфичным для лекарств и его можно обойти с помощью улучшенных стратегий, таких как реактиваторы Y220C следующего поколения с особым механизмом действия необходимы дальнейшие исследования с участием более крупных когорт для оценки различных типов приобретенной лекарственной устойчивости.
