Нацеливание на IDO1 при раке: новые деструкторы показывают многообещающие результаты в доклинических исследованиях

Раковые клетки используют различные стратегии, чтобы уклониться от иммунной системы, и современная иммунотерапия нацелена именно на эти механизмы уклонения. Однако такая терапия не всегда успешна. Исследовательская группа под руководством Герберта Вальдмана из Института молекулярной физиологии Макса Планка в Дортмунде и Георга Винтера из Института AITHYRA в Вене разработала новый класс соединений, которые специфически нацелены и разрушают фермент IDO1 — ключевой молекулярный переключатель, который опухоли используют для подавления иммунных ответов. Им также удалось показать, что iDegs подавляют рост опухоли у мышей с опухолями SKOV-3, тем самым продлевая время выживания. Этот подход может заметно повысить эффективность существующих методов иммунотерапии и открыть новые возможности в борьбе с раком.

Около 130 лет назад американский врач Уильям Коли ввел смертельно больному раковому больному смертельный коктейль бактерий прямо в его опухоль. У пациента поднялась высокая температура, и, чудесным образом, опухоль полностью регрессировала. Так родилась иммунотерапия рака – использование иммунной системы для борьбы с раком.

Друг или враг?

Наша иммунная система предлагает нам комплексную защиту от многих чужеродных веществ, бактерий, вирусов и поврежденных клеток. Принцип работы прост: он отличает «своего» от «чужого», то есть между «здоровым» и «больным». Эту задачу выполняют специальные белые кровяные тельца, называемые Т-клетками. К сожалению, раковые клетки часто проскальзывают через эту сеть. Однако существуют специализированные Т-клетки, известные как цитотоксические Т-клетки или Т-киллеры, которые распознают ракоспецифичные структуры злокачественных клеток с высокочувствительными рецепторами и вызывают их гибель.

Как раковые клетки обманывают иммунную систему

К сожалению, раковые клетки разработали ряд стратегий, позволяющих избежать Т-киллерных клеток и, следовательно, нашей иммунной системы. С одной стороны, злокачественные клетки могут маскироваться под здоровые клетки, адаптируя типичные для рака структуры на своей поверхности. С другой стороны, они могут замедлять иммунную систему, деактивируя Т-клетки. Для этого они выделяют определенные сигнальные вещества, такие как простагландины, или продукты метаболизма, такие как лактат, которые сдерживают активность Т-клеток. Раковые клетки также могут полностью замедлить иммунный ответ, активируя иммунные контрольные точки на Т-клетках, которые обычно предотвращают чрезмерную реакцию иммунной системы – аутоиммунную реакцию. Современная иммунотерапия направлена ??на противодействие этим механизмам и активацию иммунной системы.

Освобождение «тормозов» защиты от рака

Иммунотерапия с ингибиторами контрольных точек освобождает «тормоза» защиты от рака в иммунной системе и уже используется для лечения многих типов опухолей, таких как меланома, рак легких, толстой кишки и молочной железы. К сожалению, они приносят пользу только небольшому числу пациентов, и часто возникает сопротивление. Доклинические исследования показали, что сочетание ингибиторов контрольных точек с блокаторами иммуномодулирующего фермента индоламин-2,3-диоксигеназы-1 (IDO1) заметно повышает эффективность. IDO1 практически не присутствует в нормальных тканях, но его много во многих опухолях, где он превращает аминокислоту триптофан в кинуренин. Этот метаболический сдвиг подавляет иммунный ответ за счет уменьшения количества и активности Т-клеток-киллеров.

Инновационный тест идентифицирует новые активные вещества

В поисках новых ингибиторов IDO1 команда под руководством Герберта Вальдмана и Славы Циглера разработала новый клеточный анализ, который количественно определяет активность IDO1 путем измерения превращения триптофана в кинуренин в культивируемых клетках. Скрининг библиотеки, насчитывающей более 150 000 соединений, выявил несколько высокоэффективных ингибиторов с различными механизмами действия, включая множество прямых ингибиторов IDO1. Между тем, исследование поздней фазы 3, в котором приняли участие тысячи пациентов, все-таки не показало никакой клинической пользы от комбинирования ингибиторов контрольных точек с обычными ингибиторами IDO.

IDO1 получает клеточный «поцелуй смерти»

Неудача исследования не до конца понятна, но одно правдоподобное объяснение состоит в том, что IDO1 может оказывать эффект, способствующий развитию рака, даже если он подавлен, просто благодаря своему присутствию. Исследователи обнаружили, что многие известные ингибиторы IDO1 фактически увеличивают количество белка IDO1, что еще больше усиливает защиту опухоли. В своем нынешнем исследовании исследователи из Дортмунда определили новый класс молекул – iDegs (разрушители IDO1), которые решают эту проблему путем специфического разложения IDO1. Вместе с исследователями из Вены им удалось выяснить уникальный механизм действия iDegs: связывание с IDO1 вызывает конформационные изменения, которые сигнализируют фермент убиквитином, «поцелуем смерти» клетки. Убиквитинированный IDO1 затем распознается лигазой E3 CRL2KLHDC3, которая направляет его в протеасому для деградации.