19:00 
Грибковые инфекции убивают миллионы людей каждый год, и современная медицина изо всех сил пытается не отставать. Но исследователи из Университета Макмастера определили молекулу, которая может помочь переломить ситуацию — бутиролактол А, химическое соединение, воздействующее на смертельные болезнетворные грибы под названием Cryptococcus neoformans.
Инфекции, вызванные Cryptococcus, чрезвычайно опасны. Возбудитель, который может вызывать симптомы, похожие на пневмонию, известен своей лекарственной устойчивостью и часто охотится на людей с ослабленной иммунной системой, таких как больные раком или люди, живущие с ВИЧ. То же самое можно сказать и о других грибковых патогенах, таких как Candida auris или Aspergillus fumigatus — оба из которых, как и криптококк, были объявлены Всемирной организацией здравоохранения приоритетными патогенами.
Однако, несмотря на угрозу, у врачей есть только три варианта лечения грибковых инфекций.
Золотым стандартом является класс лекарств под названием амфотерицин — хотя Джерри Райт, профессор кафедры биохимии и биомедицинских наук Университета Макмастера, шутит, что его часто называют «амфоужасным» из-за серьезных токсичных побочных эффектов, которые он оказывает на людей.
Грибковые клетки во многом похожи на человеческие клетки, поэтому лекарства, которые повреждают их, обычно вредят и нам. Вот почему пациентам доступно так мало вариантов».
Джерри Райт, профессор кафедры биохимии и биомедицинских наук Университета Макмастера
Два других доступных класса противогрибковых препаратов — азолы и эхинокандины — гораздо менее эффективны, особенно против криптококка. Райт говорит, что азолы просто останавливают рост грибов, а не полностью убивают их. в то время как Cryptococcus и другие грибы стали полностью устойчивы к эхинокандинам, что сделало их совершенно неэффективными.
Итак, учитывая застой в разработке противогрибковых препаратов, ограниченный арсенал одобренных лекарств и рост уровня лекарственной устойчивости, ученые теперь делают ставку на так называемые «адъюванты» как решение растущей угрозы здоровью.
«Адъюванты — это молекулы-помощники, которые на самом деле не убивают такие патогены, как лекарства действуют, но вместо этого делают их чрезвычайно восприимчивыми к существующим лекарствам», — объясняет Райт, сотрудник Института исследований инфекционных заболеваний Майкла Г. ДеГрота (IIDR).
В поисках адъювантов, которые могли бы лучше сенсибилизировать Cryptococcus к существующим противогрибковым препаратам, лаборатория Райта проверила обширную химическую коллекцию Макмастера на наличие молекул-кандидатов.
Быстро его команда нашла хит: бутиролактол А, известная, но ранее недостаточно изученная молекула, продуцируемая некоторыми бактериями Streptomyces. Исследователи обнаружили, что эта молекула может взаимодействовать с препаратами эхинокандина, убивая грибы, чего не могут сделать сами по себе лекарства.
Но они понятия не имели, как это работает, и почти не удосужились это выяснить.
"Эта молекула была впервые обнаружена в начале 1990-х годов, и с тех пор никто на нее особо не обращал внимания", - Райт. говорит: «Итак, когда он появился на наших экранах, моим первым инстинктом было уйти от него. Я подумал: «Это известное соединение, оно похоже на амфотерицин, это просто еще одна токсичная молекула, не стоящая нашего времени».
Но он благодарен решимости научного сотрудника Сюэфэя Чена за то, что он изменил свое мнение.
«Сначала активность этой молекулы казалась довольно хорошей», — говорит Чен, работающий в лаборатории Райта. «Я чувствовал, что если бы был хотя бы небольшой шанс, что это могло бы возродить целый класс противогрибковых лекарств, нам пришлось его изучить».
После многих лет того, что Райт называет «кропотливой исследовательской и детективной работой» под руководством Чена, исследовательская группа выяснила, как именно действует адъювант.
Чен обнаружил, что бутиролактол А действует как пробка, которая закупоривает важный белковый комплекс, который «критически важен» для Cryptococcus — «когда он застревает, начинается ад». - говорит Райт. Это нарушение делает гриб полностью уязвимым для лекарств, которым он когда-то сопротивлялся.
Работая с исследователями в лаборатории профессора Макмастера Брайана Кумбса, также члена IIDR, исследовательская группа с тех пор показала, что бутиролактол А также действует аналогичным образом в Candida auris, что дает ему широкий клинический потенциал.
Райт говорит о результатах, опубликованных недавно в престижном журнале. Cell разрабатывается более десяти лет.
"Первый скрининг, который привлек внимание к бутиролактолу А, состоялся в 2014 году", - отмечает он. - "Более одиннадцати лет спустя, почти полностью благодаря Чену, мы определили законного кандидата на лекарство и совершенно новую цель для атаки с помощью других новых лекарств".
Это открытие знаменует собой второе противогрибковое соединение и третий новый противомикробный препарат, обнаруженный лабораторией Райта. в прошлом году
