Исследователи идентифицировали сотни генов, необходимых для развития клеток мозга

Международная исследовательская группа выявила сотни генов, необходимых для развития клеток головного мозга, в том числе один ген, связанный с тяжелым нарушением развития нервной системы, ранее не описанным. Исследование, опубликованное в журнале Nature Neuroscience, предлагает новый подход к идентификации генов, участвующих в нарушениях нервного развития, включая аутизм.

Какие гены необходимы для превращения эмбриональных стволовых клеток в клетки мозга и что происходит, когда этот процесс идет не так? В новом исследовании, опубликованном сегодня в журнале Nature Neuroscience, исследователи под руководством профессора Сагива Шифмана из Института наук о жизни Еврейского университета в Иерусалиме в сотрудничестве с профессором Бинназом Ялчином из INSERM, Франция, использовали полногеномный нокаутный скрининг CRISPR для выявления генов, которые необходимы для раннего развития мозга.

Обширное генетическое картирование генов, участвующих в раннем развитии мозга

Исследование задались целью ответить на простой вопрос: какие гены необходимы для правильного развития клеток мозга?

Используя методы редактирования генов на основе CRISPR, исследователи систематически и индивидуально «отключали» около 20 000 генов, чтобы изучить их роль в развитии мозга. Они провели скрининг эмбриональных стволовых клеток, а затем клетки превратились в клетки мозга. Разрушая гены один за другим, команда смогла увидеть, какие гены необходимы для нормального прохождения этого перехода.

Используя этот подход, команда наметила ключевые этапы нейронной дифференцировки и идентифицировала 331 ген, который необходим для образования нейронов. Многие из этих генов ранее не были связаны с этим процессом, и полученные результаты могут помочь прояснить генетическую основу нарушений развития нервной системы, включая измененный размер мозга, аутизм и задержку развития.

Новое клиническое и механистическое открытие: ген PEDS1

Одним из центральных результатов исследования является идентификация PEDS1 как причины ранее неописанного расстройства нервного развития.

Для его производства необходим PEDS1. плазмалогенов, специализированного класса мембранных фосфолипидов, обогащенных миелином, жировой оболочкой, изолирующей нервные волокна. В ходе генетического скрининга исследователи также обнаружили, что PEDS1 играет важную роль в формировании нервных клеток и что его потеря приводит к уменьшению размера мозга. Основываясь на этих результатах, команда предположила, что дефицит PEDS1 также может нарушать развитие человеческого мозга.

Генетическое тестирование в двух неродственных семьях выявило редкую мутацию PEDS1, связанную с тяжелым нарушением развития у двух детей, отмеченным задержкой развития и меньшим размером мозга.

Чтобы проверить причинно-следственную связь, исследователи инактивировали PEDS1 в экспериментальных моделях. Эти эксперименты подтвердили, что PEDS1 необходим для нормального развития мозга, включая образование и миграцию нервных клеток. Результаты могут помочь объяснить клинические особенности, наблюдаемые у больных детей.

Проф. Сагив Шифман с факультета математики и естественных наук Еврейского университета объясняет: «Отслеживая дифференцировку эмбриональных стволовых клеток в нервные клетки и систематически разрушая почти все гены в геноме, мы создали карту генов, необходимых для развития мозга. Эта карта может помочь нам лучше понять, как развивается мозг, и идентифицировать гены, связанные с нарушениями развития нервной системы, которые еще предстоит обнаружить. Идентифицировать PEDS1 как генетическую причину нарушений развития у детей и прояснить ее функция, открывает двери для улучшения диагностики и генетического консультирования семей и может в конечном итоге способствовать разработке целевых методов лечения».

Дополнительные открытия

Исследователи обнаружили, что закономерности наследования синдромов развития нервной системы могут быть предсказаны задействованными биологическими путями. Для генов, которые регулируют другие гены, например те, которые участвуют в регуляции транскрипции и хроматина, нарушения часто являются доминантными, а это означает, что мутации всего лишь в одной копии гена может быть достаточно, чтобы вызвать заболевание. Напротив, расстройства, связанные с метаболическими генами (включая PEDS1), часто являются рецессивными и требуют мутаций в обеих копиях гена, обычно при этом каждый родитель несет одну измененную копию. Эта взаимосвязь между биологическим путем и наследственностью может помочь врачам и исследователям распознавать и расставлять приоритеты генов-кандидатов на заболевание.

«Карта важности», которая показывает, когда гены необходимы во время развития, также помогла прояснить различия между механизмами, лежащими в основе аутизма и задержки развития. Гены, которые в целом важны, были более тесно связаны с задержкой развития, в то время как гены, которые особенно важны на стадиях формирования нервных клеток, были более тесно связаны с аутизмом. Это помогает объяснить, как нарушения в различных путях могут привести к перекрытию симптомов, и подтверждает точку зрения о том, что изменения в раннем развитии мозга могут способствовать аутизму.