08:00 
Исследовательская группа из Орегонского университета здоровья и науки обнаружила новую многообещающую комбинацию лекарств, которая может помочь людям с острым миелолейкозом преодолеть резистентность к одному из наиболее распространенных передовых методов лечения.
В исследовании, опубликованном сегодня в Cell Reports Medicine, исследователи проанализировали более 300 образцов пациентов с острым миелоидным лейкозом или ОМЛ и обнаружили, что сочетание венетоклакса, стандартного ОМЛ Препарат с палбоциклибом, ингибитором клеточного цикла, в настоящее время одобренным для лечения рака молочной железы, продемонстрировал значительно более сильную и длительную противолейкозную активность, чем один венетоклакс. Результаты были подтверждены на образцах тканей человека, а также на моделях мышей, несущих клетки лейкемии человека.
"Из 25 протестированных комбинаций препаратов венетоклакс плюс палбоциклиб оказался наиболее эффективным. Это действительно побудило нас глубже разобраться в том, почему он так хорошо работает и почему он преодолевает резистентность, наблюдаемую при современной терапии", - сказала Мелисса Стюарт, доктор философии, доцент OHSU и ведущий автор исследования.
Ежегодно более 20 000 американцев диагностируют ОМЛ, что делает его одним из наиболее распространенных типов лейкоза и одним из самых агрессивных.
Основная проблема: лекарственная устойчивость
Поскольку препарат был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами в 2019 году, венетоклакс в сочетании с азацитидином быстро стал популярным методом лечения для многих людей с ОМЛ. Но резистентность остается почти универсальной проблемой.
К сожалению, почти у всех рано или поздно возникает устойчивость к лекарствам», — сказал автор исследования Джеффри Тайнер, доктор философии, профессор биологии клеток, развития и рака в Медицинской школе OHSU.
Эта схема улучшила начальный уровень ответа и качество жизни, но пятилетняя выживаемость при ОМЛ по-прежнему составляет всего лишь от 25% до 40%. Нам предстоит много работы».
Джеффри Тайнер, Медицинский факультет Огайо.
Тайнер, один из руководителей национальной программы Beat AML 1.0, сказал, что новое исследование напрямую основано на работе этой национальной инициативы, направленной на преобразование и расширение методов лечения ОМЛ.
«Эта комбинация была номинирована на основе данных Beat AML, и доктор Стюарт подтвердил это предсказание, показав не только то, что оно работает, но и почему», — сказал Тайнер.
Исследование показало, что клетки ОМЛ, подвергшиеся воздействию только венетоклакса, пытаются адаптироваться за счет увеличения производства белка, и этот сдвиг помогает им выживать. Добавление палбоциклиба, препарата, одобренного для лечения рака молочной железы, блокирует эту адаптацию, регулируя механизм производства белка внутри клетки.
«Образцы пациентов, которые сильно отреагировали на комбинацию, показали явное снижение регуляции генов, участвующих в синтезе белка», — сказал Стюарт. «Это было большое событие». Полногеномный CRISPR-скрин также показал, что, хотя венетоклакс сам по себе становится более эффективным при утрате генов, производящих белок, комбинированная терапия не полагается на ту же самую уязвимость - признак того, что два препарата работают вместе, чтобы закрыть несколько путей выживания.
Исследовательская группа протестировала комбинацию, используя модели мышей, которым имплантировали человеческие клетки ОМЛ, несущие мутации, которые, как известно, вызывают устойчивость к венетоклаксу.
"В этой модели Венетоклакс сам по себе вообще не увеличивал выживаемость – как и следовало ожидать, исходя из генетики», – сказал Стюарт. «Но с комбинацией большинство мышей жили от 11 до 12 месяцев. Фактически, одна мышь была еще жива, когда исследование закончилось».
Личная связь, полученная после данных
Стюарт говорит, что проект имеет личное значение.
«Я пережила рак молочной железы и лечилась здесь, в OHSU, поэтому я знаю, что значит быть больным раком», - сказала она. «Надежда, которую могут принести исследования и клинические испытания, - вот что меня мотивирует. Работа над ОМЛ дала мне возможность внести свой вклад».
Оба исследователя подчеркнули важность отслеживания научных данных, даже если они выходят за традиционные границы.
«Некоторые могут спросить, почему лекарство от рака молочной железы будет работать при ОМЛ», - сказал Тайнер. «Но биология может быть одинаковой при самых разных видах рака. Это отличный пример того, почему важно сохранять непредвзятость и следить за данными, к которым это ведет».
Стюарт сказала, что команда уже оценивает другие препараты, подобные палбоциклибу – многие из них также одобрены для лечения рака молочной железы – чтобы расширить возможности будущих клинических испытаний. Исследователи надеются продвинуть комбинацию к клиническим испытаниям.
«Мы еще не тестировали ее на пациентах, но, основываясь на всем, что мы видели, наш прогноз состоит в том, что эта комбинация смягчит большинство известных механизмов резистентности до текущего стандарта. терапии», — сказал Тайнер. «Чтобы воплотить ее в клиническую реальность, потребуется поработать, но именно поэтому мы делаем то, что делаем.
