02:00 
Тонкий кишечник человека поглощает питательные вещества, защищая нас от потенциально вредных микробов. Одним из типов клеток, который играет ключевую роль в этой защите, являются клетки микроскладок, или М-клетки. Эти клетки обнаруживают бактерии и другие инородные частицы и передают их иммунным клеткам. До сих пор большая часть знаний о М-клетках была получена в результате исследований на мышах. В новом исследовании, опубликованном в журнале Nature, исследователи из Clevers Group показывают, что М-клетки человека обладают дополнительными иммунными функциями. Они не только транспортируют антигены, но также обрабатывают эти антигены и представляют их непосредственно иммунным клеткам. Исследователи обнаружили, что М-клетки также могут делать это с антигенами глютена. Это говорит о том, что М-клетки могут способствовать развитию целиакии.
Тонкая кишка поглощает питательные вещества с помощью крошечных пальцевидных выростов, называемых микроворсинками, которые покрывают поверхность клеток кишечника и увеличивают площадь, доступную для всасывания. Кишечник также полон микробов, большинство из которых безвредны или полезны, но некоторые могут вызывать заболевания. Чтобы защитить нас, тонкий кишечник использует специализированные эпителиальные клетки, называемые микроскладчатыми клетками или М-клетками. Эти клетки обнаруживаются на поверхности слизистой оболочки кишечника и играют решающую роль в иммунном ответе. М-клетки имеют гладкую поверхность с меньшим количеством микроворсинок, что позволяет им обнаруживать бактерии и другие антигены и передавать их из просвета кишечника иммунным клеткам, расположенным глубже в тканях. Большинство современных знаний о М-клетках получено в результате исследований на мышах, поэтому было неясно, действуют ли человеческие М-клетки таким же образом или играют дополнительные роли.
Органоиды М-клеток человека открывают новые пути исследований
Чтобы ответить на этот вопрос, исследователи использовали кишечные органоиды человека: крошечные, выращенные в лаборатории версии кишечника. Они обогатили М-клетки этими органоидами, изменив условия клеточной культуры. Электронная микроскопия высокого разрешения, проведенная лабораторией микроскопии CORE в Маастрихтском университете, подтвердила, что выращенные в лаборатории М-клетки имеют меньше микроворсинок, что является ключевой особенностью М-клеток. Эти органоиды позволили команде напрямую изучить М-клетки человека и сравнить их функции с М-клетками мыши.
После развития М-клеток человека
Исследователи обнаружили, что маркер клеточной поверхности ICAM2 является специфическим маркером для идентификации М-клеток по мере их развития. Используя ICAM2 вместе с двумя другими хорошо известными маркерами М-клеток (SPIB и GP2), они разделили органоидные М-клетки на ранние, незрелые и зрелые стадии. Это позволило им проследить, как человеческие М-клетки растут и изменяются с течением времени. Благодаря этому они узнали, что развитие М-клеток человека зависит от определенных факторов, которые также имеют решающее значение для дендритных клеток, специализированных иммунных клеток. В ходе дальнейшего исследования команда обнаружила, что М-клетки человека очень похожи на эти иммунные клетки: они имеют много общих генов, включая MHC-II, и выполняют схожую антигенпрезентирующую функцию.
"Антигенпредставляющая функция человеческих М-клеток удивила нас", говорит соавтор Дайсонг Ван. "Эта функция обычно предназначена для профессиональных антигенпрезентирующих иммунных клеток. Мышиные М-клетки не могут этого делать, поэтому это отмечает четкое различие между видами". Человеческие М-клетки не только транспортируют бактерии и антигены, как это делают мышиные М-клетки, они также обрабатывают антигены и представляют их специфическим лейкоцитам, называемым Т-хелперными клетками.
Человеческие М-клетки могут способствовать развитию целиакии
Затем команда исследовала, могут ли человеческие М-клетки представлять глютеновые антигены. Эти антигены устойчивы к перевариванию и могут вызывать воспалительный иммунный ответ, особенно у людей с целиакией. При поддержке Chugai Pharmaceutical они использовали специальное антитело для распознавания представленных антигенов глютена. Они обнаружили, что М-клетки человека могут поглощать глютен, расщеплять его и представлять Т-клеткам в анализах совместного культивирования, где оба типа клеток выращиваются вместе. "Поскольку этот процесс напоминает первые стадии целиакии, эти результаты позволяют предположить, что М-клетки могут играть центральную роль в заболевании", объясняет соавтор Санго Лим. Это открытие дополняет долгую историю открытий целиакии в Утрехте. Во время Второй мировой войны голландский педиатр В.К. Дике заметил, что дети с целиакией меньше страдали во время голландского голода, когда пшеницы было мало, а хлеба почти не было. Когда после войны они снова получили свой первый хлеб, их состояние ухудшилось. Дике получил докторскую степень в Утрехтском университете на примере детей с целиакией.
Перспективы: лучшее понимание кишечного иммунитета
Недавно обнаруженная функция М-клеток может помочь нам понять состояния, при которых иммунная система несбалансирована, например чувствительность к пище, воспалительные заболевания кишечника и нарушения, связанные с микробиомом. Поскольку команде удалось смоделировать специфичные для глютена реакции, эта работа может также поддержать будущие исследования целиакии.
