16:00 
Когда деление клеток (митоз) занимает слишком много времени, это может быть признаком того, что с клетками что-то не так, например, повреждение ДНК или хромосомная нестабильность. Вот почему наши клетки обладают врожденной способностью определять время с помощью реакции на стресс, известной как путь митотического секундомера, который активируется после длительного митоза и запускает остановку клеточного цикла или даже смерть клетки. Теперь исследователи из Окинавского института науки и технологий (OIST) обнаружили, что некоторые виды рака могут «терять чувство времени», чтобы избежать реакции клеточного стресса, открывая новые идеи, которые могут сформировать будущие противораковые методы лечения.
Исследование, опубликованное в Nature Communications, посвящено белку под названием убиквитин-специфическая протеаза 28 (USP28), который участвует в митотическом пути секундомера. USP28 является частью комплекса, стабилизирующего другой белок, p53, известный супрессор опухоли. Команда определила молекулярные области USP28, которые образуют важные взаимодействия, связывающие комплекс вместе, а также определенные мутации, которые могут помочь раку избежать этого эффекта секундомера.
Клетки всегда должны быть готовы отреагировать на повреждения. Они постоянно производят р53, белок, имеющий решающее значение для многих путей реакции на стресс, ответственный за остановку клеточного цикла или гибель клеток, когда он присутствует в достаточной концентрации. Он разлагается очень быстро, поэтому достигает достаточного уровня только при стабилизации, например, путем связывания в комплекс. Если эта стабилизация заблокирована, клетки могут продолжать делиться, как в случае рака. Наша цель — понять молекулярные основы рака и поддержать будущие усилия по лечению».
Профессор Франц Майтингер, руководитель отдела пролиферации клеток и редактирования генов OIST и автор исследования.
Помещение USP28 под микроскоп.
Использование комбинации экспериментальных методов, включая визуализацию живых клеток и отслеживание отдельных клеток, наряду с теоретическими методами, такими как AlphaFold. предсказав структуру белка, команда раскрыла молекулярную основу активности USP28.
«Мы обнаружили, что С-конец USP28 участвует в связывании», — говорит доктор Хазрат Белал, первый автор исследования. С-конец — это один из концов белковой цепи, характеризующейся определенной молекулярной группой, называемой карбоксилом. «Во многих случаях рака USP28 имеет мутации в этой области. Наши исследования показали, что эти мутации нарушают образование белковых комплексов, обеспечивая дальнейшее деление клеток и пролиферацию раковых клеток».
Понимание митотического секундомера
Это исследование является последним десятилетним исследованием авторов, которые ранее сообщали о нескольких аспектах механизмов пути митотического секундомера. Однако многие загадки остаются.
«Мы еще не знаем, как клетки могут определять время. Как они узнают, когда прошло 30 или 60 минут и когда нужно запустить митотический секундомер?» — говорит профессор Майтингер. «И как именно выглядит комплекс? У нас есть некоторая структурная информация, но до сих пор нет полной картины».
Разработка антимитотических препаратов
Проливая новый свет на то, как рак обходит путь митотического секундомера, исследователи надеются, что эта информация может помочь в разработке противораковой терапии. «Антимитотические агенты, такие как паклитаксел, широко используются в лечении многих солидных опухолей. Раскрывая молекулярные механизмы, которые контролируют митотические стрессовые реакции, мы можем предоставить информацию для разработки антимитотической терапии следующего поколения и определить, какие агенты наиболее эффективны в конкретных биологических или клинических контекстах».
