22:00 
Исследователи из Комплексного онкологического центра UCLA Health Jonsson идентифицировали небольшую молекулу, которая может ингибировать белок, вызывающий рак, который долгое время считался невозможным для воздействия с помощью лекарств. Это открытие может открыть дверь к новому классу методов лечения лейкемии и других трудноизлечимых видов рака.
Соединение, названное I3IN-002, нарушает способность белка, известного как IGF2BP3, связывать и стабилизировать способствующие раку РНК — механизм, который стимулирует агрессивные формы острого лейкоза. Исследование, опубликованное в журнале Haematologica, показало, что эта молекула не только замедляет рост лейкозных клеток, но также вызывает гибель раковых клеток и уменьшает популяцию клеток, вызывающих лейкемию, которые поддерживают заболевание.
Этот проект создавался более десяти лет. Несколько лет назад мы обнаружили IGF2BP3 как важный фактор острого лейкоза, и долгое время не было инструментов для его воздействия. Наконец-то показать, что мы можем ингибировать этот белок и нарушить его функцию в раковых клетках, невероятно интересно».
Доктор Динеш Рао, профессор патологии и лабораторной медицины Медицинской школы Дэвида Геффена в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе и старший автор исследования.
IGF2BP3 принадлежит к семейству РНК-связывающих белков, которые обычно активны только на самых ранних стадиях развития человека. После рождения их активность в основном прекращается, но при некоторых видах рака, в том числе При лейкемии, опухолях головного мозга, саркомах и раке молочной железы IGF2BP3 снова включается. Комплексный онкологический центр Йонссона и Центр регенеративной медицины имени Эли и Эдит Броуд в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе. «Но, поняв функцию IGF2BP3 и его работу — связывать РНК, кодирующую гены, способствующие раку, мы поняли, что можем разработать анализ, который нарушит это специфическое взаимодействие».
Чтобы найти потенциальный ингибитор, команда использовала высокопроизводительную систему скрининга, которая протестировала около 200 000 соединений из Общий ресурс молекулярного скрининга Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, возглавляемый доктором Робертом Дамуазо, чтобы найти кандидатов, которые могли бы блокировать связывание IGF2BP3 с его мишенями РНК, основной функцией, которая позволяет белку стимулировать рост рака.
После того, как были идентифицированы ранние соединения, Рао обратился к профессору химии Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе доктору Нилу Гаргу, чья группа помогла проанализировать структуру соединений, и обнаружил закономерность, которая, по-видимому, сохранилась в результате этого поиска, второе соединение идентифицировано. I3IN-002 стал ведущим соединением, проявляющим мощную активность при низких микромолярных концентрациях и вызывающим эффекты, которые точно отражают то, что происходит при полном удалении гена IGF2BP3. Затем в лаборатории Гарга был создан метод его собственного синтеза, что является важным шагом для его дальнейшего развития посредством дополнительных испытаний.
После того, как I3IN-002 был синтезирован, исследователи подвергли молекулу серии строгих тестов, чтобы определить, действительно ли она действует. IGF2BP3, белок, вызывающий рак, на который они нацелены.
Они обнаружили, что в клетках лейкемии, рост которых зависит от IGF2BP3, резко замедляется при воздействии этой молекулы, в то время как клетки, лишенные белка, демонстрируют лишь минимальный ответ, что является убедительным признаком того, что соединение действует на намеченную цель. В обработанных IGF2BP3-положительных клетках молекула запускала апоптоз, или запрограммированную гибель клеток, и нарушала способность белка связывать РНК. Это важный шаг в его опухолевой активности. Он также снижает экспрессию нескольких генов, способствующих развитию рака, которые обычно стабилизируются IGF2BP3, что еще раз подчеркивает его потенциал как высокоспецифичного терапевтического кандидата.
Эти эффекты были намного слабее в клетках, где IGF2BP3 был генетически удален, что дает убедительные доказательства того, что молекула работает именно там, где предполагалось. Дополнительная экспрессия генов, связывание РНК, анализы термического сдвига и стабильности препарата подтвердили это. I3IN-002 физически связывается с IGF2BP3 и изменяет его функцию, что на сегодняшний день является одним из наиболее ярких примеров того, что на этот долго считавшийся «не поддающимся лечению» класс РНК-связывающих белков можно воздействовать с помощью небольших молекул.
В предварительных исследованиях на мышах соединение показало биологическую активность с умеренным, но измеримым противолейкозным действием. Хотя воздействие in vivo было меньшим, чем ожидалось, Рао подчеркивает, что это ожидается в течение длительного времени. молекула первого поколения.
"Самое важное - то, что мы доказали, что можем поразить белок и разрушить его биологию", - сказал он. "Это шаг вперед не только для исследований лейкемии, но и для всей области РНК-связывающих белков при раке".
