23:00 
Измененное присутствие крошечных фрагментов нейрональных генов, называемых микроэксонами, вызывает гипервозбуждение у рыбок данио. Таков главный вывод международного исследования, проведенного Университетом Помпеу Фабра (UPF) и Центром геномной регуляции (CRG). Аномальный характер присутствия нервных микроэксонов приводит к состоянию гипервозбуждения, характеризующемуся повышенной нервной активностью и бессонницей, обычно связанной со стрессом, но также и с нарушениями нервного развития. Регуляция возбуждения высоко консервативна в эволюции. Таким образом, это открытие может помочь понять механизм, лежащий в основе некоторых нарушений нервного развития человека, таких как аутизм и шизофрения, состояний, связанных с мутациями микроэкзонов.
Чтобы выжить, животные должны быть готовы реагировать на внешние и внутренние раздражители. Эта активация центральной нервной системы, возбуждение, широко распространена во всем животном мире. Правильная регуляция возбуждения гарантирует, что нервные и, следовательно, поведенческие реакции поддерживают баланс между сонливостью или снижением чувствительности, бессонницей и сенсорной гиперчувствительностью. Два состояния, связанные со стрессом и нарушениями нервно-психического развития.
Чтобы правильно регулировать возбуждение во время развития и взрослой жизни, организмам необходим широкий спектр разнообразных белков, которые достигаются посредством альтернативного сплайсинга. Это процесс, который может производить два функционально различных белка со схожей, но не идентичной аминокислотной последовательностью в ответ на присутствие или отсутствие одного или нескольких микроэкзонов.
Исследование, опубликованное в Science Advances, показывает, что у рыбок данио изменение в наличии нервных микроэксонов приводит к состоянию гипервозбуждения. Аномальные личинки рыб имеют измененный способ плавания и сниженный сон. «Они спят реже, короче, и им требуется больше времени, чтобы заснуть», — объясняет Тани Макенсен, первый автор исследования. Он добавляет: «Удивительно видеть, как, анализируя движение этих прозрачных личинок, можно вспомнить внутренние состояния рыб».
Помимо поведенческих изменений, исследователи обнаружили, что неправильный сплайсинг изменяет уровни цАМФ – сигнала, вырабатываемого внутри клеток и регулирующего активность нейронов, – делая их более или менее возбудимыми. «Аномальные рыбы постоянно перевозбуждены», — поясняет Макензен. У них повышена активность в переднем мозге и повышена передача сигналов цАМФ, ответственных за гиперактивность в течение дня. Однако эту гиперактивность можно нормализовать, фармакологически манипулируя цАМФ.
Согласно исследованию, снижение цАМФ с помощью химического ингибитора снижает активность мутировавших рыб до нормального уровня, тогда как поддержание повышенных уровней цАМФ у нормальных рыб с помощью лекарств - либо путем индуцирования его синтеза, либо уменьшения его деградации - имитирует сильно возбужденное поведение, подтверждая, что цАМФ является ключом к стимулированию пробуждающего поведения. Или, по словам ученого, «в нейронах цАМФ действует как термостат его активности».
Исследование на рыбках данио под человеческим углом
Сочетание поведенческих и нейрональных сдвигов, наблюдаемых у аномальных рыбок данио, также было зарегистрировано у мух в предыдущем исследовании той же группы. «Мы знаем, что изменение этих микроэксонов вызывает лишение сна у рыб и мух», — объясняет Мануэль Иримия, возглавлявший исследование. И добавляет: «Этот механизм, скорее всего, сохраняется у млекопитающих, включая человека, но, возможно, не совсем таким же образом».
У людей нарушения сна и сенсорная гиперчувствительность часто встречаются при неврологических расстройствах, таких как аутизм и шизофрения, двух расстройствах, которые, как сообщается, имеют измененную регуляцию микроэксонов.
Несмотря на то, что они не являются причиной заболевания, мы знаем, что изменения в выработке белка могут способствовать развитию симптомов расстройства. в этом смысле вполне вероятно изучить, корректирует или облегчает ли лечение, направленное на восстановление состояния возбуждения у рыб, симптомы и у других видов».
Мануэль Иримия, руководитель лаборатории транскриптомики развития и эволюции в UPF и CRG
Этот путь возбуждения, регулируемый цАМФ, также связан с тревогой и депрессией. Вот почему Макенсен считает, что стоит продолжать исследования, потому что «это может быть просто верхушка айсберга".
