00:00 
Исследователи из Онкологического центра имени доктора медицины Андерсона Техасского университета разработали пространственную карту мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря, показывающую, как состояния опухолевых клеток, иммунная среда и терапевтические уязвимости организованы внутри опухолей. Исследование, опубликованное в журнале Cancer Discovery, дает новую основу для понимания того, почему пациенты с раком мочевого пузыря могут по-разному реагировать на лечение.
Исследование возглавил Лингхуа Ван, доктор медицинских наук, профессор геномной медицины, исполнительный директор и глава Центра клеточного языкового интеллекта, ассоциированный член Института Джеймса П. Эллисона™, а также один из руководителей направления с Институтом науки о данных онкология; вместе с Цзяньцзюнем Гао, доктором медицинских наук, профессором медицинской онкологии мочеполовой системы, и соавторами Кай Ю, доктором философии, научным сотрудником лаборатории Вана, и Цзяньфэн Ченом, доктором медицинских наук, преподавателем медицинской онкологии мочеполовой системы.
Традиционное молекулярное подтипирование часто классифицирует рак мочевого пузыря как люминальный или базальный, но наши пространственный анализ показывает, что это бинарное представление является неполным. В опухоли одного пациента люминальные и базальные программы могут сосуществовать в высокоорганизованных пространственных паттернах, и эти паттерны тесно связаны с иммунной активностью, уязвимостями, специфичными для лечения, и тем, как разные регионы опухоли могут реагировать на лечение».
Лингхуа Ван, доктор медицинских наук, профессор геномной медицины, исполнительный директор и глава Центра клеточного языкового интеллекта, ассоциированный член Института Джеймса П. Эллисона
Что говорит исследование о биологии рака мочевого пузыря?
Мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря является клинически гетерогенным заболеванием, и существующие биомаркеры не полностью объясняют, почему пациенты по-разному реагируют на лечение. Чтобы решить эту проблему, исследователи объединили пространственную транскриптомику из 22 опухолей перед лечением с соответствующим секвенированием целого экзома и объемным секвенированием РНК. Они также использовали секвенирование одноклеточной РНК и пространственную транскриптомику отдельных клеток из дополнительных. опухоли для подтверждения результатов с более высоким разрешением.
Пространственная карта показала, что раковые клетки могут постепенно переходить от одного типа клеток (люминального) к другому (базальному) вдоль непрерывной оси дифференцировки внутри отдельных опухолей. Люминальноподобные опухолевые клетки чаще располагались в ядрах опухолей и были обогащены FGFR3 и NECTIN4, двумя клинически значимыми терапевтическими маркерами.
Напротив, базальноподобные опухолевые клетки чаще обнаруживались вблизи инвазивных краев опухоли, где они демонстрировали более высокую передачу сигналов EGFR, программы эпителиально-мезенхимального перехода, хромосомную нестабильность и иммунную инфильтрацию, что является признаками агрессивности опухолевых клеток.
Эти результаты показывают, что рак мочевого пузыря не определяется исключительно доминирующим молекулярным подтипом во всей опухоли, а вместо этого содержит множество состояний опухолевых клеток, которые занимают разные физические области и взаимодействуют с различной иммунной средой.
" Важным выводом этой работы является то, что для эффективного лечения, возможно, потребуется учитывать как просветные, так и базальные компоненты одной и той же опухоли, а также их пространственную организацию», — сказал Гао. «Вместо того, чтобы рассматривать рак мочевого пузыря как единое единообразное болезненное состояние, пространственная информация может помочь в выборе рациональных комбинаций или последовательности методов лечения, нацеленных на отдельные области опухоли и состояния клеток».
Как это может определять стратегии лечения пациентов с раком мочевого пузыря?
Исследование определило лечение, специфичное для конкретной линии. Например, в просветных областях опухоли наблюдалась высокая экспрессия NECTIN4, что подтверждает роль NECTIN4 в качестве соответствующей терапевтической мишени в опухолях или опухолевых областях, обогащенных просветными характеристиками. Базальноподобные области, напротив, были связаны с богатой иммунной средой микроокружением и большей чувствительностью к химиотерапии.
Дальнейшие испытания на доклинических моделях подтвердили это. Сверхэкспрессия NECTIN4 повысила чувствительность к энфортумабу ведотину - конъюгату антитело-лекарственное средство, нацеленное на NECTIN4 - in vitro и сместила опухолевые клетки в более люминальное состояние. Химиотерапия и энфортумаб ведотин, по-видимому, действуют по-разному, что позволяет предположить, что пространственная информация может помочь определить, как комбинировать или чередовать методы лечения для воздействия на отдельные отделы опухоли.
Исследователи также обнаружили, что FGFR3 и EGFR отмечают противоположные концы люминально-базального спектра, что может помочь идентифицировать агрессивность опухоли на основе того, где опухолевые клетки располагаются в этом спектре. FGFR3 был связан с люминальными состояниями, в то время как EGFR был обогащен базально-подобными и более пластичными опухолевыми состояниями. Эти закономерности были подтверждены на более чем 3000 опухолях из независимых когорт рака мочевого пузыря.
Исследование поддерживает разработку пространственно информированных биомаркеров, которые могут помочь исследователям и врачам лучше понять, какие методы лечения с наибольшей вероятностью повлияют на конкретные области опухоли и состояния опухолевых клеток.
