23:00 
3 июня 2026 года в томе 17 журнала Oncotarget под названием «Противораковое действие PCAI на раковые клетки поджелудочной железы связано с гиперактивацией путей MAPK и PI3K/AKT».
Исследование возглавили первый автор Квеку Офосу-Асанте и соответствующий автор Назариус С. Ламанго. из Университетского колледжа фармацевтики и фармацевтических наук Флориды A&M, Институт общественного здравоохранения в Таллахасси, Флорида.
Аденокарцинома протоков поджелудочной железы является одной из самых смертоносных форм рака, во многом из-за высокой частоты мутаций KRAS, которые способствуют росту опухоли и устойчивости к лечению. Хотя недавно были разработаны таргетные методы лечения конкретных мутаций KRAS, многие пациенты по-прежнему имеют ограниченные варианты лечения, что подчеркивает необходимость более широких стратегий, способных воздействовать на множественные виды рака, вызванные KRAS.
В этом исследовании исследователи исследовали класс экспериментальных соединений, известных как ингибиторы полиизопренилированных цистеиниламидов (PCAI), которые изначально были разработаны для нарушения аномальной передачи сигналов KRAS. Используя клеточные линии рака поджелудочной железы, несущие мутации KRAS, команда исследовала, как эти соединения влияют на выживаемость, миграцию, инвазию раковых клеток и молекулярные пути, регулирующие рост опухоли.
Среди протестированных соединений два PCAI продемонстрировали особенно сильную противораковую активность. Дальнейшие эксперименты были сосредоточены на одном ведущем соединении, NSL-YHJ-2-27, которое значительно снижало жизнеспособность клеток рака поджелудочной железы и сильно ингибировало миграцию клеток. В концентрации всего 1 мкМ соединение блокирует более 90% миграции раковых клеток, что указывает на его потенциальную роль в ограничении распространения метастазов.
Исследователи обнаружили, что PCAI нарушают несколько клеточных процессов, от которых раковые клетки зависят для выживания. Лечение снизило уровни ключевых мономерных G-белков, участвующих в движении и инвазии клеток, изменило экспрессию генов, связанных с прогрессированием опухоли, и вызвало серьезные изменения в актиновом цитоскелете, что привело к округлению клеток и потере подвижности.
Неожиданно эти соединения не подавляли эти основные нижестоящие сигнальные пути KRAS. Вместо этого они вызывали выраженную гиперактивацию путей MAPK и PI3K/AKT. Хотя эти пути обычно связаны с ростом опухоли, чрезмерная активация может нарушить клеточный гомеостаз и вызвать гибель клеток. В соответствии с этим механизмом клетки, обработанные PCAI, показали повышенное производство активных форм кислорода, активацию ферментов каспаз, повышенные уровни проапоптотического белка BAX и широко распространенный апоптоз.
Команда также провела транскриптомный анализ и выявила существенные изменения в экспрессии генов после лечения. Активация нескольких генов с известными опухолесупрессирующими функциями была повышена, в то время как гены, связанные с прогрессированием и метастазированием рака, были снижены.
Трехмерные модели опухолевых сфероидов предоставили дополнительные доказательства противораковой активности. Лечение PCAI вызывало распад сфероидов, уменьшало инвазию в окружающие матриксы и увеличивало долю апоптотических клеток, что позволяет предположить, что соединения остаются эффективными в моделях, которые больше напоминают реальные опухоли.
"Одним классом таких многообещающих агентов являются PCAI, которые были разработаны для воздействия на онкогенные G-белки способом, отличным от воздействия KRASG12C лекарства."
По мнению авторов, полученные результаты особенно примечательны, поскольку PCAI, по-видимому, способны воздействовать на раковые клетки, вызванные множественными мутациями KRAS, а не одной мутантной формой. Эта более широкая деятельность потенциально может помочь преодолеть некоторые ограничения, связанные с доступными в настоящее время терапией, нацеленной на KRAS.
В целом исследование показывает, что PCAI оказывают значительное противораковое действие на клетки рака поджелудочной железы посредством разрушения критических сигнальных сетей, индукции окислительного стресса и активации апоптоза. Эти результаты подтверждают дальнейшее изучение PCAI как потенциальных терапевтических кандидатов при раке поджелудочной железы и других злокачественных новообразованиях, вызванных KRAS.
