23:00 
Для многих из нас чашка теплого кофе — это начало дня. Для техасских исследователей A&M Health это также может предложить новый способ управления сконструированными клетками в будущих лекарствах.
Команда из Техасского института биологических наук и технологий A&M Health разработала молекулярный переключатель, созданный на основе искусственного интеллекта, который использует кофеин для быстрого разделения сконструированных белков внутри живых клеток и запускает клеточные реакции по требованию. Платформа, получившая название CODS, сокращенно от системы диссоциации, управляемой кофеином, может помочь ученым создать более безопасную и контролируемую генную и клеточную терапию.
Исследование, опубликованное в Журнале Американского химического общества, возглавил Юбин Чжоу, доктор медицинских наук, FAAAS, FAIMBE, FRSC, директор Центра трансляционных исследований рака при Институте биологических наук и технологий и профессор Техасского медицинского колледжа A&M имени Нареша К. Вашишта вместе с Тианлу Вангом, доктором философии, и коллегами. Аспиранты Брендан Макки и Тацуки Нономура сыграли центральную роль в этой работе: Макки руководил разработкой белков под управлением ИИ и усилиями по компьютерному моделированию, а Нономура возглавлял ключевые исследования в области молекулярной инженерии и проверки живых клеток.
ИИ меняет то, как мы разрабатываем биологию. Вместо того, чтобы полагаться только на части белков, которые уже существуют в природе, теперь мы можем создавать новые мини-белки со специфическим поведением. Здесь мы использовали ИИ, чтобы превратить кофеин в точный триггер для управления искусственными клетками».
Юбин Чжоу, доктор медицинских наук, профессор Техасского медицинского колледжа A&M имени Нареша К. Вашишта
ИИ как молекулярный архитектор
Новая работа основана на более ранних технологиях Чжоу, реагирующих на кофеин, но движется в совершенно другом направлении.
Предыдущие системы показали, что кофеин может помочь объединить сконструированные белки. Однако CODS делает обратное: он использует кофеин для разделения белков. Это различие важно, потому что будущим методам лечения могут потребоваться способы не только активировать клетки, но и приостанавливать их, успокаивать или перезагружать, когда это необходимо.
Для создания CODS команда использовала дизайн белка под управлением ИИ, чтобы создать небольшое синтетическое связующее, которое распознает белок, реагирующий на кофеин. Связующее удерживает систему. Когда кофеин отсутствует, а когда кофеин добавляется, белки разделяются.
Таким образом, CODS действует как молекулярная застежка. Без кофеина застежка остается закрытой.
«Многие генетически закодированные молекулярные инструменты действуют как ускорители», — сказал Ван, — «CODS дает нам что-то вроде кнопки тормоза или паузы».
Высокопроизводительные вычисления
Процесс проектирования с использованием искусственного интеллекта потребовал значительных вычислительных мощностей. Команда использовала алгоритмы проектирования белков и молекулярное моделирование для идентификации, оценки и уточнения синтетических связующих веществ перед тестированием наиболее перспективных кандидатов в живых клетках.
Эта работа была проведена благодаря техасской службе высокопроизводительных исследовательских вычислений (HPRC), которая предоставила вычислительную мощность, необходимую для запуска передовых рабочих процессов проектирования белков на основе искусственного интеллекта в больших масштабах.
«Для этого проекта были необходимы высокопроизводительные вычисления, — сказал Чжоу. — Проектирование белков искусственного интеллекта требует больших вычислительных ресурсов. Служба Texas A&M HPRC помогла нам гораздо быстрее перейти от концептуальной идеи к функциональному молекулярному переключателю».
Полученная система реагировала на очень низкие концентрации кофеина, работала в течение нескольких минут, и ее можно было многократно менять, добавляя или удаляя кофеин.
Контроль генов, гибели клеток и иммунных клеток
Исследователи продемонстрировали CODS тремя основными способами.
Во-первых, они использовали ее для контроля активности генов. Без кофеин, сконструированная генная цепь оставалась активной. Когда кофеин был добавлен, CODS разделил целевые белки, необходимые для поддержания активности гена, резко снизив активность гена. Удаление кофеина позволило системе восстановиться.
Во-вторых, команда использовала CODS для контроля запрограммированной гибели клеток. Перемонтировав белок клеточной гибели с помощью переключателя, реагирующего на кофеин, они создали систему, в которой кофеин может вызывать воспалительную гибель клеток. Пироптоз может помочь ученым изучать воспаление и однажды помочь в разработке терапевтических клеток, которые можно будет уничтожить при необходимости.
Наконец, наиболее показательная демонстрация включала CAR Т-клетки - иммунные клетки, созданные для распознавания и борьбы с раком. CAR Т-клеточная терапия дала замечательные результаты при некоторых видах рака крови, но она также может вызывать серьезные побочные эффекты, когда иммунные клетки становятся слишком активными, что может дать клиницистам возможность временно отключиться. снизить активность CAR-Т-клеток без окончательного разрушения терапевтических клеток.
Используя CODS, техасская команда A&M создала разделенную систему CAR, которая остается активной при отсутствии кофеина, но остается пассивной при добавлении кофеина.
