Антидепрессанты вызывают противоположные реакции в разных группах клеток мозга, вырабатывающих серотонин.

Новое исследование показало, как антидепрессанты по-разному влияют на различные группы клеток головного мозга, вырабатывающих серотонин, и дает новое представление о том, почему селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) могут вызывать неприятные побочные эффекты в начале лечения, но со временем приводят к облегчению симптомов.

Антидепрессанты являются одними из наиболее широко назначаемых лекарств в мире. В Швеции более одного из десяти человек в настоящее время используют антидепрессанты, и СИОЗС являются, безусловно, наиболее распространенным типом. 

Тем не менее, мы до сих пор на удивление мало понимаем, что на самом деле эти препараты делают в мозге. Целью нашего исследования было картирование изменений экспрессии генов, которые СИОЗС вызывают в их основной мишени — серотониновых нейронах мозга».

Искра Поллак Дорочич, доцент кафедры биохимии и биофизики Стокгольмского университета

Картирование изменений

Исследование было сосредоточено на флуоксетине, одном из наиболее широко назначаемых СИОЗС, и изучало его влияние на основные функции мозга. область, производящая серотонин, дорсальное ядро шва. Используя новейший метод, называемый пространственной транскриптомикой [LE1.1], исследовательская группа картировала изменения в активности генов как после краткосрочного, так и после длительного лечения.

«Вместо того, чтобы рассматривать серотониновую систему как единую популяцию, мы использовали пространственную транскриптомику для считывания активности генов с высоким разрешением и картирования различных типов серотониновых нейронов в одной и той же области мозга. Это позволило нам увидеть, что эти нейроны гораздо более разнообразны, чем предполагает одна метка, и, что важно, не все они реагируют на препарат одинаково», — говорит Искра Поллак Дорочич.

Два разных пути

Исследование выявило широко распространенные изменения в экспрессии генов после лечения СИОЗС. В частности, исследователи выявили две отдельные субпопуляции серотониновых нейронов, которые по-разному реагировали на препарат:

• Одна группа показала повышенную экспрессию нейропептида продинорфина (Pdyn) после кратковременного лечения. Передача сигналов Pdyn ранее была связана с вызванными стрессом депрессивными симптомами в других частях мозга. Однако этот эффект уменьшался при более длительном воздействии антидепрессанта. Исследование предполагает, что это временное увеличение Pdyn может быть связано с негативными эффектами, которые некоторые пациенты испытывают при первом начале лечения СИОЗС, такими как повышенная тревожность или ухудшение настроения.
• Второй уровень серотонина. Популяция нейронов реагировала противоположным образом. Вместо этого эти клетки экспрессировали нейропептид тиреотропин-рилизинг гормона (ТРГ), и их активность увеличивалась только после длительного лечения. Ранее передача сигналов ТРГ была связана с антидепрессивными функциями в других частях мозга. Результаты показывают, что ТРГ может играть роль в терапевтических эффектах СИОЗС, которые обычно проявляются после нескольких недель лечения. Открытие подчеркивает сложность серотониновой системы мозга и предполагает, что разные серотониновые нейроны могут вносить вклад в разные фазы реакции на антидепрессанты.

  «Мы обнаружили, что две разные популяции серотониновых нейронов толкаются в противоположных направлениях под действием одного и того же препарата: одна рано и кратковременно, а другая медленно в течение нескольких недель. Это отражает клиническую картину, где неприятные последствия часто наступают первыми, а облегчение приходит позже, и это дает нам конкретных молекулярных кандидатов для дальнейшего изучения», — говорит Искра Поллак Дорочич.

  Гены, пути и типы клеток, выявленные в ходе исследования, дают ценную информацию для будущих исследований биологических механизмов, лежащих в основе депрессии. Результаты также могут помочь в разработке более таргетных антидепрессантов с меньшим количеством побочных эффектов и повышенной эффективностью.