19:00 
Новое исследование, отслеживающее тысячи B-клеток в более чем 100 зародышевых центрах у мышей, показывает, как система постоянно вырабатывает высокоэффективные антитела.
Результаты опровергают давние представления о том, как функционируют зародышевые центры, показывая, что они гораздо более избирательны, чем считалось ранее, и бросают вызов идее о том, что улучшение антител обусловлено главным образом редкими «всплесками» роста среди наиболее успешных B-клеток. Это открытие может иметь значение для эволюции иммунных клеток и, в конечном итоге, стать основой для разработки вакцин против быстро мутирующих патогенов, таких как грипп. Это также может привести к новым способам изучения самой эволюции.
Традиционный, механистический взгляд на зародышевые центры состоит в том, чтобы думать о них как о машинах селекции, отбирающих лучшие антитела. Но если вы присмотритесь очень, очень внимательно, вы увидите процесс, который по сути является случайным (немного лучше, чем подбрасывание монеты), который повторяется много раз, пока иммунная система последовательно не придет к правильному ответу. Это гораздо больше похоже на то, как работает эволюция, чем на то, как работает машина».
Габриэль Д. Виктора, руководитель лаборатории динамики лимфоцитов, Университет Рокфеллера
Новая модель
Внутри зародышевых центров В-клетки быстро мутируют и конкурируют за выработку антител, которые постепенно лучше связываются с патогенами. Это подвергает В-клетки интенсивному давлению, требуя оптимизации единственного признака: сродства связывания или того, как хорошо ли антитело распознает свою цель.
Но как они достигают этого, остается открытым вопросом. Поскольку слабые и сильные В-клетки часто сосуществуют бок о бок в зародышевом центре, ученые уже давно задаются вопросом, сохраняет ли иммунная система временно более слабые клетки на случай, если они позже приобретут полезные мутации. Феномен клональных взрывов, при котором потомки одной В-клетки быстро захватывают весь зародышевый центр, также плохо изучен.
Чтобы исследовать, Команда Викторы создала мышей, у которых все конкурирующие В-клетки начинались с одной и той же последовательности антител, что позволило им воспроизводить один и тот же эволюционный процесс одновременно в более чем 100 зародышевых центрах. «Мы упростили его до минимума», — говорит он, — «и задали вопрос, насколько повторяема точная последовательность мутаций, которая приводит к образованию более сильных антител».
Молекулярное казино
После того, как каждая из В-клеток была введена одна и та же немутированная последовательность антител, команда запустила механизм. Затем они отследили достижение иммунной эффективности с помощью многофотонной микроскопии и лазерной фотоактивации и секвенировали тысячи отдельных В-клеток в 119 зародышевых центрах. Используя эти данные, команде удалось построить подробное генеалогическое древо, отображающее развитие различных линий В-клеток. Прогресс позволил команде определить, как мутации влияют на силу связывания и структурную стабильность, просто читая последовательность ДНК клетки.
"DMS был большим техническим достижением", - говорит первый автор Ашни Вора, аспирант лаборатории. "С его помощью мы смогли определить родство тысяч клеток, просто взглянув на их последовательность, без необходимости производить антитела".
Исследователи сравнивают полученную картину с игрой в казино, развивающейся внутри зародышевого центра. выглядело почти случайным: некоторые клетки быстро расширялись, другие исчезали, и даже многообещающие мутации терпели неудачу, как будто случайный случай управлял ситуацией. Некоторые зародышевые центры были захвачены клональными всплесками, в то время как другие содержали множество конкурирующих линий без явного победителя.
Но команда обнаружила, что игра зародышевого центра сфальсифицирована. Зародышевые центры, по-видимому, действуют одинаково. Каждый раунд клеточной конкуренции лишь слегка смещается в сторону клеток, несущих полезные мутации, а случайность означает, что корреляция между близостью и успехом часто незначительна. Но повторяя один и тот же шумный, почти случайный процесс снова и снова во многих зародышевых центрах, иммунная система в конечном итоге вырабатывает более сильные антитела.
"Если вы видите, что кто-то выигрывает джекпот, вы можете задаться вопросом, как казино зарабатывает деньги", - говорит Виктора. Ответ заключается в том, что казино вносит некоторую предвзятость, так что вы выигрываете и проигрываете, но в среднем вы теряете больше, чем выигрываете. Если играет всего один или два человека, казино может потерять деньги из-за случайности. Но если в игре участвует тысяча человек, результат будет усреднен, и дом выиграет.
