00:00 
Думайте о мозге как о доме. Изолированный от окружающей среды дом опирается на сложные сети — трубы, канализацию и системы утилизации — которые взаимодействуют с внешним миром, чтобы поддерживать функциональность дома внутри. Но когда эта инфраструктура выходит из строя, мусор накапливается, и нанесенный ущерб бывает трудно обратить вспять.
Аналогично, мозг в значительной степени изолирован от остального тела, изолирован барьерами, которые тщательно контролируют то, что входит и выходит. И как один из наиболее активных органов тела, он постоянно производит отходы как побочный продукт своей работы. В результате мозг развил специальные сети для удаления и дренажа отходов. Когда эти сети выходят из строя, токсичные белки могут накапливаться и вызывать такие разрушительные заболевания, как болезнь Альцгеймера.
Традиционно для исследования этих сетей ученые вводили индикаторы в спинномозговую жидкость, которая действует как средство удаления отходов мозга. Но, подобно затоплению дома, этот метод выявил все возможные точки утечки, не указав, какие выходы обычно используются.
Это оставило без ответа фундаментальный вопрос: как отработанные белки, образующиеся внутри мозга, находят выход?
Теперь исследователи из Института Гладстона разработали способ отслеживать точные маршруты, по которым мусор выходит из мозга. Их подход, описанный в книге Cell, раскрыл новые подробности о том, как мозг очищает отходы, в том числе о том, как пограничные иммунные клетки взаимодействуют с отходами и как болезнь Альцгеймера разрушает эту тщательно организованную систему.
"Наконец-то у нас есть способ изучить, как мозг очищает себя, и мы использовали его, чтобы открыть много неожиданных биологических процессов", - говорит исследователь из Гладстона Эндрю Янг, доктор философии, возглавлявший исследование.
Отслеживание источника отходов мозга
Предыдущие исследования включали инъекции красителей в спинномозговую жидкость, чтобы увидеть, как они выходят из мозга, но это также означало разрушение мозга.
Эти вводимые индикаторы нарушают ту самую систему, которую мы пытаемся измерить. Мы хотели найти лучший способ».
Эндрю Ян, доктор философии, исследователь из Гладстона
В своем новом исследовании команда Янга, включая научного сотрудника Налини Рао, доктора философии и приглашенного научного сотрудника Юичи Чаяму, доктора философии, сконструировала нейроны мышей для производства флуоресцентного белка под названием ZsGreen, который можно было легко отследить, когда он выходит из мозга. Ученые могли отслеживать он перемещался в прилегающие к мозгу границы, такие как твердая мозговая оболочка, череп, полость носа и лимфатические узлы, которые являются домом для высокоспециализированных иммунных клеток.
Новый метод команды впервые выявил клетки, взаимодействующие с отходами мозга в каждом месте выхода. Результаты разительно отличались от традиционных исследований с использованием индикаторов, в которых введенные красители указывали на лимфатические узлы шеи как на путь дренажа.
"Мы были удивлены, обнаружив, что это очень мало. ZsGreen стекает в шейные лимфатические узлы, — говорит Ян. — Вместо этого отходы стекают через твердую мозговую оболочку, череп и полость носа. Наши результаты подчеркивают, почему отслеживание самих белков-отходов, а не движения спинномозговой жидкости, обеспечивает более точное понимание динамики выведения отходов».
Нахождение ближайшего выхода
Среди ключевых результатов исследования ученые обнаружили, что то, где белок вырабатывается в мозге, определяет, куда он стекает. Белки из верхних областей переднего мозга в основном выводятся через верхние пути выхода, тогда как те, которые происходят из более глубоких структур, таких как полосатое тело, выходят наружу. по маршрутам, расположенным ближе к базе.
Команда Янга называет это моделью вывоза мусора «ближайшего выхода».
«Это похоже на то, что каждая область мозга имеет биологическую систему почтовых индексов, гарантирующую, что отходы будут отправлены в правильное место дренажа», — говорит Рао. «Мы думаем, что при старении или болезни эти почтовые индексы могут путаться, что приводит к тому, что отходы попадают в неправильные места. Это может объяснить, почему определенные области мозга более уязвимы к таким заболеваниям, как болезнь Альцгеймера».
Команда также показала, что отходы мозга не выводятся с одинаковой скоростью по всем путям. В то время как некоторые границы очищают отходы быстро, другие делают это гораздо медленнее. Более медленный темп на некоторых границах может дать специализированным иммунным клеткам больше времени для взаимодействия с белками, полученными из мозга, помогая тренировать иммунную систему распознавать их как «собственные» и избегать атаки на мозг.
"Да, мы можем называют эти белки «отходами», но это еще не все, — говорит Рао. — Нейроны постоянно вырабатывают белки, и когда эти белки покидают мозг, некоторые из них могут помочь в обучении нашей иммунной системы».
Понимание болезни
Используя свои новые методы, ученые обнаружили, что выведение отходов мозга нарушается во время болезни. У мышей с кратковременным воспалением (имитируя то, что может произойти во время тяжелой инфекции) ZsGreen просочился непосредственно в организм кровоток, а не по ожидаемым путям выведения. В мышиной модели болезни Альцгеймера произошло обратное: ZsGreen оказался в ловушке внутри мозга, не имея возможности эффективно дренироваться;
