22:00 
Используя модели сердечной ткани, полученные от пациентов, и модели на основе стволовых клеток, группа исследователей-трансляционистов продемонстрировала, что воздействие на генетическую причину заболевания улучшает клеточные аномалии и определяет задействованные биологические пути. Результаты этого исследования были опубликованы в журнале Signal Transduction and Targeted Therapy, входящем в портфолио Nature.
Распространенная наследственная причина сердечной недостаточности в Нидерландах
PLN R14del — патогенный вариант голландского основателя, возникший в провинции Фрисландия несколько столетий назад и поэтому особенно распространенный на севере Нидерландов. Хотя это редкое явление среди населения в целом, оно является одной из наиболее частых генетических причин наследственной кардиомиопатии в Нидерландах и составляет примерно 10-15% голландских пациентов с дилатационной или аритмогенной кардиомиопатией. Из-за этого эффекта основателя многие голландские семьи несут один и тот же генетический дефект. В результате в Нидерландах зарегистрирована одна из крупнейших в мире популяций носителей PLN R14del.
Лечение причины, а не симптомов
Современные методы лечения кардиомиопатии PLN в основном направлены на устранение симптомов сердечной недостаточности и предотвращение осложнений. Однако они не устраняют основную генетическую причину заболевания. В рамках своей докторской диссертации в UMCG доктор Фриц Дейман исследовал, может ли РНК-терапия обеспечить более целенаправленный подход. РНК-терапия может избирательно снижать выработку болезнетворных белков. Известно, что при PLN-кардиомиопатии мутантный белок PLN образует агрегаты внутри клеток сердечной мышцы, которые, как полагают, способствуют развитию заболевания. Таким образом, снижение уровня PLN может помочь воздействовать на процесс заболевания в его источнике.
Чтобы выяснить, может ли этот подход работать, были использованы индуцированные плюрипотентные сердечные клетки, полученные из стволовых клеток, несущие патогенный вариант PLN. После лечения РНК агрегация белка PLN снизилась, а некоторые нарушения, связанные с заболеванием, улучшились, что позволяет предположить, что воздействие на основной молекулярный дефект может помочь восстановить функцию клеток сердца.
Понимание того, почему терапия работает
Исследователи также хотели понять, как лечение оказывает свой эффект. Для этого они использовали фосфопротеомику — метод, который измеряет изменения в фосфорилировании белков — молекулярных переключателях, регулирующих клеточную передачу сигналов. Их анализ выявил специфические для заболевания изменения в путях, участвующих в регуляции кальция и функции клеток сердца. Примечательно, что некоторые из этих нарушений были устранены после терапии РНК. В совокупности эти результаты позволяют предположить, что РНК-терапия снижает агрегацию белков PLN и может помочь восстановить ключевые клеточные процессы, нарушенные при PLN-кардиомиопатии.
На пути к точной медицине при генетических заболеваниях сердца
Важно, что PLN-таргетная РНК-терапия в последнее время продвинулась в направлении ранних клинических испытаний на пациентах с PLN-кардиомиопатией. Это представляет собой одно из первых клинических испытаний, использующих РНК-терапию для прямого воздействия на основную причину наследственной кардиомиопатии, и подчеркивает ведущую роль голландских сердечно-сосудистых исследований в продвижении точной медицины при генетических заболеваниях сердца. Выявив, как РНК-терапия влияет на болезненные процессы внутри клеток сердечной мышцы, эти результаты дают важное представление о биологических механизмах, лежащих в основе реакции на лечение. Поскольку генетическая терапия переходит в исследования на людях, понимание ее биологических эффектов может помочь ускорить разработку персонализированных методов лечения генетических заболеваний сердца.
Международное признание
Эта работа получила международное признание на ежегодном конгрессе Ассоциации сердечной недостаточности Европейского общества кардиологов 2026 года, где первый автор Фриц Дейман был награжден премией молодого исследователя за представление этих результатов.
