Обзор исследует сложную связь между апноэ во сне и раком легких

Обструктивное апноэ во сне (СОАС) — распространенное расстройство сна, характеризующееся периодической гипоксией и фрагментацией сна, которое может способствовать развитию и прогрессированию рака легких. В этом обзоре синтезированы эпидемиологические данные о связи между СОАС и заболеваемостью и смертностью от рака легких. В то время как некоторые исследования сообщают о повышенном риске рака легких, особенно при тяжелой ночной гипоксемии, другие не показывают никакой значимой связи или даже защитного эффекта. Патофизиологически СОАС может способствовать онкогенезу посредством активации фактора, индуцируемого гипоксией (HIF), ремоделирования опухолевого иммунного микроокружения, экзосомально-опосредованной передачи сигналов, активации пути NF-?B и улучшения свойств раковых стволовых клеток. Терапия с постоянным положительным давлением в дыхательных путях (CPAP) может смягчить эти эффекты, причем данные свидетельствуют о снижении заболеваемости раком легких и улучшении прогноза у пациентов, придерживающихся режима лечения. Для выяснения связи СОАС и рака легких необходимы стандартизированные исследования с использованием объективной диагностики и надежной корректировки искажающих факторов.

Введение

ОАС затрагивает миллионы людей во всем мире и связан с сердечно-сосудистыми, метаболическими и неопластическими заболеваниями. Основными патологическими нарушениями являются периодическая гипоксия и фрагментация сна. Рак легких остается ведущей причиной смертности от рака. Появляющиеся данные свидетельствуют о том, что СОАС может влиять на возникновение и прогрессирование рака легких, но эпидемиологические данные противоречивы. В этом обзоре обобщены текущие данные о связи СОАС с раком легких, основных механизмах и потенциальном влиянии CPAP-терапии.

Эпидемиология

Исследования показывают противоречивые результаты.

• Положительные связи: некоторые крупные когортные исследования (например, Jara et al., ветераны; Kendzerska et al., Канада) обнаружили, что СОАС независимо связан с повышенный риск рака легких (ОР до 1,34). Ночная гипоксемия (T90%, среднее значение SaO? <93,4%) оказалась более сильным предиктором, чем один лишь ИАГ.

• Нет связи: Gozal et al. (база данных страхования США) и Marriott et al. (Австралийская клиника сна) не обнаружила значимой связи между ИАГ или Т90% и заболеваемостью раком легких.

• Защитные ассоциации: Sillah et al. (сообщество США) и Park et al. (НЗМС Кореи) сообщил о более низкой заболеваемости раком легких у пациентов с ОАС (SIR 0,66, HR 0,87) с заметным защитным эффектом с учетом пола у азиатских мужчин.

• Смертность: Тяжелая форма СОАС связана с более высокой смертностью от рака. Хуанг и др. показали, что трехлетняя смертность прогрессивно увеличивается с тяжестью ИАГ (25% для ИАГ<15, 50% для ИАГ 15–29, 80% для ИАГ?30).

Расхождения, вероятно, связаны с различиями в дизайне исследования, продолжительности наблюдения, диагностических методах (полисомнография против административных кодов) и поправке на искажающие факторы (курение, ожирение).

Патогенез

Интермиттирующая гипоксия (ИГ) способствует прогрессированию рака легких посредством нескольких механизмов (рис. 1):

• Активация HIF: ИГ стабилизирует HIF?1? и HIF?2?, активируя VEGF (ангиогенез), ММП (инвазию) и гены эпителиально-мезенхимального перехода.

• Ремоделирование иммунного микроокружения опухоли: ИГ привлекает макрофаги M2, MDSC и Treg, усиливает PD-L1 и подавляет CD8? Т-клетки.

• Передача сигналов, опосредованная экзосомами: ИГ стимулирует высвобождение экзосом, несущих миР-21, миР-210, VEGF и HIF?1?, способствующий ангиогенезу, иммуносупрессии и образованию преметастатических ниш.

• Активация пути NF??B: ИГ активирует NF??B, увеличивая количество провоспалительных цитокинов (IL?6, TNF??), антиапоптотических генов (BCL?2) и ММП.

• Раковые стволовые клетки улучшение: ИГ повышает уровень маркеров РСК (Oct4, Sox2, Nanog) через HIF и NF-?B, способствуя резистентности к терапии.

Лечение

CPAP-терапия может снизить риск развития рака, связанного с СОАС. Исследования показывают, что у пользователей, придерживающихся режима CPAP, заболеваемость раком легких примерно на 50 % ниже (HR субраспределения 0,49) по сравнению с пациентами, не придерживающимися режима. При меланоме нелеченное тяжелое СОАС приводило к плохим исходам (ОР 2,96), тогда как CPAP снижало риск почти до исходного уровня (ОР 1,66). Эти результаты позволяют предположить, что CPAP может быть модифицируемым вмешательством, хотя необходимы крупные рандомизированные исследования.

Ограничения

Неоднородность в дизайне исследования, диагностических критериях СОАС, показателях гипоксемии и корректировке искажающих факторов препятствует метаанализу. Большая часть данных поступает из Северной Америки, Европы и Восточной Азии; глобальная обобщаемость ограничена. Механистические данные в основном основаны на доклинических моделях; исследования тканей человека редки