19:00 
KRAS — один из наиболее часто изменяемых при раке онкогенов, мутирующий примерно в трети аденокарцином легких. На протяжении десятилетий его считали неизлечимым, вплоть до недавнего одобрения первых ингибиторов против конкретных мутантов KRAS. Однако со временем эти методы лечения часто теряют эффективность из-за возникновения резистентности. Теперь в этом новом исследовании рассматривается другая фармакологическая стратегия, основанная на стимулировании опухолевых клеток к деградации мутантного KRAS.
Исследование, проведенное IRB Barcelona и Центром исследования рака (CSIC, USAL, FICUS), демонстрирует, что разрушение мутантного белка KRAS, а не просто блокирование его активности, вызывает большую регрессию рака легких на доклинических моделях мышей.
Опубликовано в Исследование рака, исследование также дает одну из первых характеристик in vivo того, как опухоли развивают устойчивость к терапии таргетной деградации белка, основанной на PROTAC, новом виде лекарств, который уже получил клиническое одобрение.
Ингибиторы KRAS привели к огромным изменениям в лечении некоторых видов рака, но резистентность остается серьезным препятствием. Сейчас мы вступаем в новую эру, когда мы можем не только ингибировать KRAS, но и вызывать его деградацию в раковых клетках. Последовательное или даже одновременное сочетание обеих фармакологических стратегий может иметь существенное значение».
Д-р Кристина Майор-Руис, исследователь из IRB Барселоны и один из ведущих авторов исследования
Побуждение опухолевых клеток к деградации KRAS
В отличие от классических ингибиторов, которые блокируют активность белка, стратегии целенаправленной деградации белка используют молекулы, известные как PROTAC, чтобы заставить клетку уничтожить сам опухолевый белок.
Поскольку PROTAC, способные непосредственно разрушать мутацию KRASG12V, в настоящее время недоступны, исследователи разработали гениальную стратегию: они добавили к белку «молекулярную метку». Это позволило им вызвать его деградацию с помощью новых PROTAC, разработанных и синтезированных в IRB Барселоне в сотрудничестве с группой Антони Риеры, которые специально задействуют эту метку.
Используя этот подход, исследователи успешно деградировали. KRASG12V in vivo, наблюдающая выраженную регрессию опухоли. Эта недавно разработанная модель не только оказалась полезной для изучения рака легких, но также обеспечивает основу для исследования методов направленной деградации белков против других белков, связанных с раком, и типов опухолей.
Мы наблюдаем, что клетки рака легких чрезвычайно зависят от мутантного белка KRAS, они перестают пролиферировать и подвергаются апоптозу даже при отсутствии функциональной иммунной системы».
Доктор. Дэвид Сантамария, научный сотрудник Центра исследований рака и соавтор исследования.
Хотя обработанные опухоли демонстрируют повышенную инфильтрацию иммунных клеток, эксперименты, проведенные на мышах с иммунодефицитом, показали, что начальная регрессия зависит в первую очередь от механизмов, присущих раковым клеткам, а не от активности иммунной системы.
Результаты также показывают, что целенаправленная деградация KRASG12V вызывает более глубокие и длительные противоопухолевые реакции, чем те, которые наблюдаются при обычном лечении рака. ингибиторы.
Исследование устойчивости к деградаторам in vivo
Одним из наиболее важных результатов исследования является подробный анализ того, как в живых опухолях возникает устойчивость к таргетным методам деградации белка. Исследователи заметили, что эти механизмы устойчивости отличаются от механизмов устойчивости, описанных ранее для традиционных ингибиторов.
Вместо мутации KRAS или реактивации классических онкогенных сигнальных путей в ответ на деградаторы раковые клетки постепенно изменяют клеточный механизм, ответственный за элиминацию белка, тем самым предотвращая эффективное разрушение KRAS.
«Это принципиально отличный механизм устойчивости. Опухоль продолжает полагаться на KRAS, но, по сути, учится саботировать машины, предназначенные для его уничтожения», — отмечает Инес М. Гарсиа-Перес, соавтор исследования и научный сотрудник IRB Барселоны.
Эта работа является результатом совместных усилий групп под руководством доктора Кристины Майор-Руис из IRB Барселоны и доктора Дэвида Сантамарии из Центра исследований рака (CSIC, USAL, FICUS). В исследовании также приняли участие исследователи из Университета Саламанки, Университета Наварры, Каталонского института онкологии, Льежского университета, Туринского университета, CIBERONC и Университета Барселоны.
Эта работа финансировалась Министерством науки и инноваций Испании (Государственный план научно-технических исследований и инноваций), Европейским исследовательским советом (ERC), Испанской ассоциацией по борьбе с раком (AECC), Generalitat de Каталония (AGAUR и TRIP-Клиники), программа Европейского Союза NextGenerationEU, Фонд «la Caixa» и Farmaidustria.
