02:00 
По данным нового исследования ученых Стэнфордского медицинского университета и их сотрудников, более четверти людей с диабетом 2 типа принимают агонисты рецептора GLP-1, но популярные лекарства от диабета могут не работать так же хорошо для людей с определенными генетическими вариантами.
Генетические варианты, которыми обладают примерно 10% населения в целом, вызывают удивительное и до сих пор загадочное явление, которое исследователи называют резистентностью к GLP-1, при котором уровни гормона GLP-1 (глюкагоноподобный пептид-1), который помогает регулировать уровень сахара в крови, выше, но менее биологически эффективен.
Неясно, влияют ли варианты на потерю веса от таких препаратов, как Ozempic и Wegovy, которые все чаще назначают для лечения ожирения. Обычно их принимают в более высоких дозах для снижения веса, чем для лечения диабета.
Новое исследование, опубликованное 29 марта в журнале Genome Medicine, было посвящено регулированию уровня сахара в крови. Это была десятилетняя международная работа, включавшая эксперименты на людях и мышах, а также анализ данных испытаний лекарств от диабета.
В некоторых исследованиях мы видели, что люди, у которых были эти варианты, не могли эффективно снизить уровень глюкозы в крови после шести месяцев лечения».
Анна Глойн, доктор философии, профессор педиатрии и генетики и один из старших авторов исследования
В этот момент врач, скорее всего, изменит пациенту По словам Глойна, знание заранее того, кто может дать ответ, поможет пациентам быстрее получить нужные лекарства - это шаг к точной медицине.
Другой старший автор - Маркус Стоффель, доктор медицинских наук, профессор метаболических заболеваний в Институте молекулярных наук о здоровье ETH Цюриха в Швейцарии. Ведущие авторы исследования - Махеш Умапатисивам, MBBS, доктор философии, эндокринолог и клинический исследователь в Аделаиде. Университет в Австралии и бывший стажер Глойна, а также Элиза Аральди, доктор философии, доцент кафедры медицины и хирургии Пармского университета в Италии и бывший стажер Стоффеля.
«Когда я лечу пациентов в диабетической клинике, я вижу огромные различия в реакции на эти препараты на основе GLP-1, и трудно предсказать этот ответ клинически», — сказал Умапатишивам. «Это первый шаг к возможности использовать чью-то генетику. макияж, который поможет нам улучшить процесс принятия решений».
Это исследование представляет собой первое углубленное исследование устойчивости к ГПП-1, но исследователям еще предстоит выяснить механизм.
«Это вопрос на миллион долларов», - сказал Глойн. «Мы отметили этот огромный список всех способов, которыми, по нашему мнению, может возникнуть устойчивость к ГПП-1. Что бы мы ни делали, мы не смогли точно определить, почему они устойчивы».
Неожиданная устойчивость
Исследователи сосредоточились на двух генетических вариантах, которые препятствуют работе фермента, известного как PAM (пептидил-глицин-альфа-амидирующая монооксигеназа), который обладает уникальной способностью активировать многие гормоны в организме, включая GLP-1.
"PAM - действительно интересный фермент, потому что он единственный фермент, который у нас есть, способен участвовать в химическом процессе, называемом амидированием, который увеличивает период полураспада или эффективность биологически активных пептидов", - сказал Глойн.
"Мы подумали, что если у вас есть проблемы с этим ферментом, то многие аспекты вашей биологии будут работать неправильно".
На самом деле, варианты PAM, как известно, чаще встречаются у людей с диабетом; Глойн показал, что они ухудшают высвобождение инсулина Исследователи задались вопросом, влияет ли генетический сбой также на GLP-1, гормон кишечника, который играет важную роль в контроле уровня сахара в крови после еды, стимулируя высвобождение инсулина, замедляя опорожнение желудка и снижая аппетит. Препараты-агонисты рецептора GLP-1 действуют, имитируя этот гормон.
Они набрали взрослых участников с вариантом PAM, известным как p.S539W, и без него, заставили их выпить сладкий раствор и измеряли их кровь каждые пять минут в течение следующих четырех. (Они изучали участников, у которых не было диабета, потому что болезнь вносит больше сбивающих с толку переменных.)
Исследователи подозревали, что люди с вариантом PAM будут иметь более низкие уровни GLP-1 в крови, возможно, потому, что неамидированная форма будет менее стабильной.
"На самом деле мы увидели повышенный уровень GLP-1", - сказал Глойн. "Это было противоположно тому, что мы ожидали".
"Несмотря на это. у людей с вариантом PAM, имеющих более высокие уровни циркулирующего GLP-1, мы не обнаружили доказательств более высокой биологической активности. Они не снижали уровень сахара в крови быстрее. Для достижения такого же биологического эффекта требовалось больше GLP-1, а это означало, что они были устойчивы к GLP-1».
В поисках подтверждения
Результаты были настолько неожиданными, что команда Глоина потратила следующие несколько лет на их подтверждение.
