06:00 
Хотя запор и диарея могут показаться противоположными проблемами, обе они связаны с одной и той же основной проблемой: сколько жидкости попадает в кишечник. Эти общие проблемы затрагивают миллионы людей в США каждый год, однако ученые еще не до конца поняли, что регулирует баланс жидкости в кишечнике.
Теперь, в новом исследовании Северо-Западного университета, ученые обнаружили ключевой молекулярный переключатель, который помогает контролировать «водяной кран» кишечника.
Изучая бисакодил — одно из наиболее широко используемых в мире слабительных средств — исследовательская группа обнаружила ионный канал, называемый TRPM4, который действует как главный переключатель. для контроля потока жидкости в кишечнике.
Это открытие не только решает давнюю медицинскую загадку, но и дает основу для разработки более целенаправленных методов лечения. С одной стороны, исследователи могли бы разработать лекарства для активации этого канала и увеличения потока жидкости для лечения хронических запоров. С другой стороны, недавно разработанные лекарства могут блокировать путь к сдерживанию диареи.
Исследование было опубликовано сегодня (9 января) в журнале Nature Communications.
"Хотя бисакодил использовался в клинической практике более 60 лет, его точная молекулярная мишень была неизвестна", — сказал Хуан Ду из Northwestern, соавтор исследования. "Объединив структурную биологию, электрофизиологию, клеточные анализы и модели на животных, мы построили редкое, комплексное представление о действии лекарств - от взаимодействий на атомном уровне до физиологии всего организма.
"Вместе наши результаты подтверждают, что TRPM4 является центральным регулятором баланса жидкости в кишечнике, идентифицируют новый участок, пригодный для применения лекарств, и обеспечивают дорожную карту для разработки методов лечения желудочно-кишечных расстройств нового поколения", - добавил Вэй Лю из Northwestern, который совместно с Ду.
Ду и Лю — профессора молекулярной биологии в Вайнбергском колледже искусств и наук Северо-Западного университета, профессора фармакологии в Медицинской школе Файнберга Северо-Западного университета и сотрудники Института химии жизненных процессов Северо-Западного университета. Они руководили исследованием совместно с лабораторией Чжэнъюй Цао Китайского фармацевтического университета. Цзиньхун Ху, научный сотрудник. в лабораториях Лю и Ду руководил структурными исследованиями для этой работы.
Обнаружение скрытого кармана
Здоровое пищеварение зависит от тонкого баланса жидкости в кишечнике. В основе этого баланса лежат эпителиальные клетки, которые выстилают стенку кишечника и контролируют движение соли и воды в кишечнике и из него. Ду, Лю, Цао и их команды обнаружили, что активная форма бисакодила (деацетил-бисакодил). Работает путем включения молекулярного переключателя внутри этих клеток.
При активации TRPM4 позволяет ионам натрия проникать в эпителиальные клетки кишечника. Этот электрический сдвиг запускает цепную реакцию: внутрь поступает кальций, активируя хлоридный канал, который естественным образом высвобождает ионы хлорида в кишечник, что приводит к естественному слабительному эффекту.
Хотя ученые давно знали, что TRPM4 реагирует на сигналы кальция внутри клеток, Ду, Лю и Цао обнаружили, что бисакодил активирует канал совершенно другим способом, не требующим кальция.
Используя криоэлектронную микроскопию высокого разрешения, команда визуализировала TRPM4 на атомном уровне и идентифицировала ранее неизвестный карман, связывающий лекарства. Активный метаболит бисакодила связывается с этим карманом, переводя каналы в активное состояние.
«Мы обнаружили новый эпителиальный сигнальный путь, который координирует несколько ионных каналов для регулирования движения жидкости в кишечнике», — сказал Ду. «Эта недавно определенная сигнальная ось обеспечивает более широкую основу для понимания того, как эпителиальные ткани поддерживают баланс в здоровом состоянии и как этот баланс нарушается при заболевании».
Чтобы подтвердить, что TRPM4 действительно необходим для контроля жидкости в кишечнике, исследователи в лаборатории Као протестировали бисакодил на мышиной модели, генетически модифицированной так, что у обычных мышей бисакодил работал, как и ожидалось, увеличивая содержание воды и смягчая стул. без TRPM4 препарат вообще не оказал никакого эффекта.
Многолетнее внимание к TRPM4
Это открытие основано на многолетней работе лабораторий Лю и Ду по пониманию функции TRPM4 на молекулярном уровне. В 2017 году команды опубликовали первые в природе структуры TRPM4 с атомным разрешением, показывающие, как собирается канал и как небольшие молекулы могут модулировать его активность.
Недавно. в 2024 году лаборатории показали, что изучение TRPM4 при физиологической температуре выявляет ранее невиданную "теплую" конформацию, которая необходима для открытия каналов и нормального функционирования. Эти исследования, опубликованные в Nature, продемонстрировали, что температура глубоко меняет структуру TRPM4, связывание лекарств и ворота, обеспечивая критический контекст для понимания того, как TRPM4 действует в живых системах.
