21:00 
Исследование, опубликованное в журнале Engineering, показывает, что белок под названием U2 вспомогательный фактор 1 малой ядерной РНК (U2AF1), выделяемый иммунными клетками, известными как макрофаги, помогает выращивать новые кровеносные сосуды в сердце после инфаркта миокарда (ИМ), изменяя способ сплайсинга гена Yap1. Результаты указывают на новый механизм, с помощью которого иммунные клетки поддерживают восстановление сердца, и предполагают, что U2AF1 может служить маркером потенциала восстановления.
Исследователи из Харбинского медицинского университета и их коллеги сосредоточились на роли макрофагальных экзосом — крошечных пузырьков, которые несут белки и генетический материал — после лечения никотинамидмононуклеотидом (NMN), предшественником жизненно важного никотинамидадениндинуклеотида. (НАД?). Как в моделях на мышах, так и в образцах человека было обнаружено, что NMN переводит макрофаги в состояние, способствующее восстановлению, увеличивая высвобождение ими экзосом, содержащих U2AF1.
В экспериментах на мышах экзосомы из макрофагов, обработанных NMN, улучшали функцию сердца после инфаркта миокарда, что было измерено с помощью эхокардиографии. Эти экзосомы уменьшали размер инфаркта и фиброз, одновременно увеличивая плотность капилляров в пограничной зоне поврежденной ткани. Положительный эффект был связан с поглощением экзосом эндотелиальными клетками, которые выстилают кровеносные сосуды и играют центральную роль в формировании новых сосудов. [Исследование проводилось в соответствии с принципами Хельсинкской декларации и получило одобрение Комитета по этике Харбинского медицинского университета (№ IRB5016723).]
Протеомный анализ экзосом показал, что U2AF1, фактор сплайсинга, участвующий в процессинге РНК, был одним из наиболее обогащенных белков. Когда U2AF1 сверхэкспрессировался конкретно в эндотелиальных клетках, мыши демонстрировали лучшее восстановление после ИМ, с увеличением васкуляризации и улучшением сердечного выброса. И наоборот, мыши со специфичной для эндотелия делецией U2af1 имели худшие результаты, включая снижение выживаемости, более крупные инфаркты и более низкую плотность капилляров.
Дальнейшие исследования показали, что U2AF1 регулирует альтернативный сплайсинг Yap1, регулятора транскрипции в пути Hippo. В частности, U2AF1 способствовал включению экзона 4 в мРНК Yap1, способствуя образованию изоформы Yap1-2? по сравнению с Yap1-1?. Сверхэкспрессия Yap1-2? усиливала миграцию эндотелиальных клеток и образование трубочек in vitro, тогда как Yap1-1? имел более слабый эффект. Эти результаты позволяют предположить, что U2AF1-опосредованный сплайсинг Yap1 точно регулирует ангиогенный ответ после повреждения сердца.
В клинических образцах уровни U2AF1 в плазме были значительно ниже у пациентов с острым инфарктом миокарда по сравнению с пациентами с нестабильной стенокардией. Среди пациентов с ИМ лица со плохо развитыми коронарными коллатеральными сосудами (по оценке с помощью системы Rentrop) имели более низкие уровни U2AF1, чем лица с лучшим коллатеральным кровообращением. Эта корреляция подтверждает идею о том, что циркулирующий U2AF1 может отражать способность сердца формировать компенсаторные сосуды после инфаркта.
Исследование основано на предыдущих выводах о том, что метаболизм NAD? влияет на поведение макрофагов и восстановление сосудов. Было показано, что NMN, как бустер NAD?, усиливает высвобождение репаративных экзосом из макрофагов, предлагая потенциальный терапевтический путь. В отличие от прямого введения NMN, который имеет ограниченную тканевую специфичность, доставка на основе экзосом может позволить целенаправленную модуляцию функции эндотелия.
Исследователи предупреждают, что, хотя U2AF1 перспективен как в качестве терапевтической мишени, так и в качестве биомаркера, необходима дальнейшая работа для подтверждения его клинической полезности. Вариабельность циркулирующего U2AF1 с течением времени и у разных людей необходимо будет изучить в более масштабных и долгосрочных исследованиях. Тем не менее, исследование дает более четкое представление о том, как иммунно-эндотелиальная связь влияет на восстановление сердца, и выявляет ранее недооцененную роль сплайсинга РНК в ангиогенезе после ИМ.
