Исследование предоставило первые молекулярные доказательства того, что ферроптоз может вызывать нейродегенерацию

Исследователи из Мюнхенского технического университета имени Гельмгольца, Мюнхенского технического университета и Университетской клиники LMU Мюнхен обнаружили механизм, который защищает нервные клетки от преждевременной гибели клеток, известный как ферроптоз. Исследование предоставляет первые молекулярные доказательства того, что ферроптоз может вызывать нейродегенерацию в человеческом мозге. Эти результаты открывают новые возможности для разработки будущих методов лечения – особенно для тяжелой детской деменции с ранним началом.

Фермент, который защищает нервные клетки

Почему нейроны умирают при деменции – и можно ли замедлить этот процесс? Международная группа под руководством профессора Маркуса Конрада, директора Института метаболизма и клеточной смерти Мюнхенского университета им. Гельмгольца и заведующего кафедрой трансляционной окислительно-восстановительной биологии Мюнхенского технического университета (TUM), теперь описывает в книге «Клетка», как нейроны защищают себя от ферроптотической гибели клеток.

Центральным элементом этого защитного механизма является селенофермент глутатионпероксидаза 4 (GPX4). Единственная мутация в гене, кодирующем GPX4, может нарушить важнейший, ранее неизвестный компонент функции фермента. У больных детей это приводит к тяжелой ранней деменции. Когда GPX4 полностью функционален, он вставляет короткую белковую петлю – своего рода «плавник» – во внутреннюю сторону мембраны нейрональных клеток, позволяя ферменту нейтрализовать вредные вещества, известные как перекиси липидов.

Серфинг вдоль клеточной мембраны

«GPX4 немного похож на доску для серфинга», — говорит Конрад. «Погружая плавник в клеточную мембрану, он скользит по внутренней поверхности и быстро выводит токсины из перекисей липидов». Единственная точечная мутация, обнаруженная у детей с ранним началом деменции, изменяет эту плавниковую белковую петлю: фермент больше не может правильно встраиваться в мембрану, чтобы выполнять свою защитную функцию клеток. Перекиси липидов затем могут повреждать мембрану, вызывая ферроптоз и разрыв клеток, в результате чего нейроны погибают.

Исследование началось с трех детей в Соединенных Штатах, которые страдают чрезвычайно редкой формой раннего детского слабоумия. Все трое несут одно и то же изменение в гене GPX4, известное как мутация R152H. Используя образцы клеток больного ребенка, исследователи смогли более подробно изучить последствия мутации и перепрограммировать клетки обратно в состояние, подобное стволовым клеткам. Из этих перепрограммированных стволовых клеток затем были созданы кортикальные нейроны и трехмерные тканевые структуры, напоминающие раннюю ткань мозга – так называемые органоиды мозга.

Лабораторные данные подтверждают: без функционального GPX4 развивается деменция

Чтобы понять, что происходит на уровне всего организма, команда затем ввела мутацию R152H в модель мыши, тем самым специфически изменяя фермент GPX4 в различных типах нервных клеток. В результате нарушения функции GPX4 у животных постепенно развился серьезный двигательный дефицит с гибелью нейронов в коре головного мозга и мозжечке, а также выраженными нейровоспалительными реакциями в мозге – закономерность, которая точно отражает наблюдения у больных детей и сильно напоминает профили нейродегенеративных заболеваний.

Параллельно исследователи проанализировали, количество каких белков меняется в экспериментальной модели. Они наблюдали картину, поразительно похожую на ту, что наблюдалась у пациентов с болезнью Альцгеймера: многочисленные белки, уровень которых увеличивается или уменьшается при болезни Альцгеймера, также нарушались в регуляции у мышей, лишенных функционального GPX4. Это говорит о том, что ферроптозный стресс может играть роль не только в этом редком заболевании с ранним началом, но потенциально также и в более распространенных формах деменции.

Новый взгляд на причины деменции

"Наши данные показывают, что ферроптоз может быть движущей силой гибели нейронов, а не просто побочным эффектом", - говорит доктор Свенья Лоренц, один из первых авторов исследования. «До сих пор исследования деменции часто были сосредоточены на белковых отложениях в головном мозге, так называемых ?-амилоидных бляшках. Сейчас мы уделяем больше внимания повреждению клеточных мембран, которое в первую очередь запускает эту дегенерацию».

Первоначальные эксперименты также показывают, что гибель клеток, вызванная потерей GPX4, можно замедлить в клеточных культурах и на мышиной модели с помощью соединений, которые специфически ингибируют ферроптоз. «Это важное доказательство принципа, но это еще не терапия», — говорит доктор Тобиас Зайбт, нефролог Университетской больницы LMU в Мюнхене и соавтор. Доктор Адам Вахида, также один из первых авторов исследования, добавляет: «В долгосрочной перспективе мы можем представить себе генетические или молекулярные стратегии для стабилизации этой защитной системы. Однако на данный момент наша работа явно остается в сфере фундаментальных исследований».

Фундаментальные исследования помогают понять корни болезней

Исследование является результатом исследовательской сети, которая выросла за многие годы, объединяя генетику, структурную биологию, исследования стволовых клеток и нейробиологию с участием нескольких десятков ученых. на нескольких сайтах по всему миру