19:00 
Новые антибиотики-кандидаты для устойчивых к лекарствам бактерий могут располагаться внутри прионов, неправильно свернутого белка в мозге, наиболее известного как причина редких и смертельных дегенеративных заболеваний головного мозга. Согласно новому исследованию Медицинской школы Перельмана при Пенсильванском университете, прионы и прионоподобные белки могут скрывать короткие пептиды, называемые «прионины», которые могут убивать бактерии. Это позволяет предположить, что белки, наиболее известные своей ролью в нейродегенерации, могут содержать молекулярные особенности, связанные с иммунной защитой.
От смертельного заболевания головного мозга к открытию антибиотиков
Результаты, опубликованные сегодня в Nature Microbiology, указывают на удивительное новое место для поиска кандидатов на антибиотики в то время, когда устойчивые к лекарствам инфекции сужают возможности лечения. Работа также поднимает более широкий биологический вопрос: могут ли белки, чаще всего связанные с нейродегенерацией, содержать скрытые молекулярные особенности, связанные с врожденным иммунитетом.
Более ранние исследования намекали на эту связь. Исследователи сообщили, что фрагменты некоторых белков, включая бета-амилоид, который участвует в нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера, и клеточный прионный белок, включая бета-амилоид и клеточный прионный белок, могут бороться с микробами. Но никто не проводил систематических масштабных поисков прионов и прионоподобных белков на предмет скрытых противомикробных пептидов. Для этого команда Пенна использовала искусственный интеллект.
Поиск с помощью искусственного интеллекта выявил скрытый класс антимикробных пептидов
Команда Пенна использовала платформу глубокого обучения под названием APEX 1.1 для сканирования 19,3 миллионов коротких пептидных фрагментов из 2897 прионов и прионоподобных белков. APEX может прогнозировать антибиотическую активность заданной аминокислотной последовательности, определяя 1179 кандидатных антимикробных пептидов. Исследователи назвали новый класс «прионины».
Эта работа меняет то место, где, по нашему мнению, могут скрываться антибиотики. Прионы уже давно рассматриваются почти исключительно через призму болезней, но ИИ позволил нам задать другой вопрос: кодируют ли эти белки также полезные молекулярные фрагменты. Ответ, похоже, положительный».
Сезар де ла Фуэнте, доктор философии, FRSB, доцент президента и директор группы машинной биологии в Медицинской школе Перельмана Пенсильванского университета и старший автор исследования.
Лабораторные тесты и тесты на мышах подтверждают многообещающих кандидатов
Исследовательская группа выбрала 75 наиболее многообещающих пептидов для экспериментального тестирования на основе того, насколько хорошо работает платформа По оценкам, они будут действовать против 11 различных бактериальных патогенов, включая штаммы, устойчивые к лекарствам. Из них 59 ингибировали по крайней мере один бактериальный патоген, а 42 показали сильную активность при низких концентрациях, что особенно важно для.
Дополнительные эксперименты показали, что многие из активных прионинов действуют путем разрушения бактериальных мембран, что является обычной стратегией, используемой антимикробными пептидами. Признаки токсичности были ограничены, и 16 активных пептидов показали. никакого измеримого вреда для эритроцитов или клеток человека при самых высоких протестированных концентрациях.
Чтобы проверить эти результаты, исследователи протестировали два наиболее многообещающих пептида — один из грибка и один из круглых червей на мышах. Они обнаружили, что подход снижал уровень бактерий в стандартной модели кожной инфекции, вызванной Acinetobacter baumannii, трудно поддающимся лечению патогеном. Их эффекты были сопоставимы с полимиксином. B, и исследователи не обнаружили потери веса, связанной с лечением.
"Здесь история становится чем-то большим, чем экран компьютера", сказал Марсело Д.Т. Торрес, соавтор исследования. "Поиск ИИ дал нам короткий список кандидатов, но важно, что многие из этих молекул работали в лаборатории, а две работали на модели заражения животных. Это то, что делает эту платформу для открытий, а не просто для прогнозирования».
Новый рубеж в открытии антибиотиков
Результаты основаны на более широких усилиях лаборатории де ла Фуэнте по поиску в биологическом мире "зашифрованных пептидов" — коротких, скрытых последовательностей внутри более крупных белков, которые могут выполнять биологические функции при изолировании. Предыдущие работы группы касались человеческих белков, вымерших организмов, археи, микробиомы и яды. Исследование прионов расширяет эту идею до одного из самых неожиданных классов белков в биологии.
Исследование также открывает интригующую возможность взаимодействия нейродегенерации и врожденного иммунитета. Оно не показывает, что прионы высвобождаются естественным образом во время инфекции или что прионы и прионоподобные белки обычно действуют в организме как антибиотики.
