19:00 
Обнаружен эпигенетический «механостат», который защищает клетки-предшественники, формирующие зубы, от механического стресса и поддерживает обновление тканей на протяжении всей жизни. Исследование, проведенное на резцах мышей, показывает, что KDM6B сдерживает индуцированную силой передачу сигналов кальция, регулируя механочувствительный канал PIEZO1 посредством пути, основанного на хроматине. Результаты показывают, как минерализованные ткани адаптируются к постоянной механической нагрузке и определяют потенциальные терапевтические цели для дегенерации скелета и зубов, а также дают новое представление о регенерации тканей и механобиологии в целом.
Минерализованные ткани, такие как зубы и кости, испытывают постоянные механические воздействия на протяжении всей жизни. Повседневная деятельность, включая жевание, кусание и движение, вызывает физический стресс, необходимый для поддержания здоровья тканей, однако чрезмерная механическая стимуляция может повредить клетки и способствовать дегенерации. Ученые давно поняли, что клетки могут чувствовать механические сигналы и реагировать на них, но молекулярные механизмы, которые защищают регенеративные ткани от вредного воздействия постоянных сил, остаются в значительной степени неизвестными. Понимание того, как ткани поддерживают этот баланс, является центральной проблемой в регенеративной биологии и исследованиях здоровья скелета.
Решая эту проблему, исследовательская группа под руководством профессора Янга Чай из Центра черепно-лицевой молекулярной биологии Школы стоматологии Германа Остроу при Университете Южной Калифорнии, США. Используя постоянно растущие резцы мыши в качестве модельной системы, исследователи исследовали, как клетки-предшественники зубов адаптируются к механической нагрузке. Резцы мыши особенно хорошо подходят для этой цели, поскольку они обновляются на протяжении всей жизни, испытывая при этом значительные нагрузки во время грызения и жевания. Объединив генетические модели мышей, транскриптомный анализ, профилирование хроматина, визуализацию кальция и эксперименты с механической нагрузкой, команда систематически исследовала, как эпигенетическая регуляция влияет на клеточные реакции на силу. Их результаты были опубликованы в 14-м томе журнала Bone Research 28 мая 2026 года.
Исследователи сосредоточились на KDM6B, ферменте, который удаляет репрессивные метки хроматина и регулирует активность генов. Они обнаружили, что KDM6B высоко экспрессируется в транзитно-амплифицирующих клетках, быстро делящейся популяции предшественников, ответственной за генерацию новых клеток, образующих зубы. Когда Kdm6b был выборочно удален в линии зубных стволовых клеток, нормальный рост зубов нарушался в условиях механической нагрузки. Пораженные резцы демонстрировали замедленный рост, более тонкий дентин, увеличенные полости пульпы и дефектную дифференцировку одонтобластов, специализированных клеток, ответственных за образование дентина.
Дальнейшие исследования показали, что отсутствие KDM6B сделало клетки-предшественники необычайно чувствительными к механическому стрессу. Потеря Kdm6b вызвала чрезмерную активацию PIEZO1, механочувствительного ионного канала, который преобразует физическую силу во внутриклеточные сигналы кальция. Повышенная активность PIEZO1 вызывала аномальный приток кальция и увеличивала гибель клеток в компартменте клеток-предшественников. Важно отметить, что снижение механической нагрузки существенно облегчило эти дефекты, продемонстрировав, что KDM6B специфически защищает клетки от вызванного силой повреждения, а не поддерживает рост при любых условиях.
Команда обнаружила молекулярный путь, лежащий в основе этого защитного эффекта. KDM6B обычно удаляет репрессивную гистоновую метку H3K27me3 с промотора гена Bmi1, позволяя экспрессии BMI1 оставаться активной. ИМТ1, в свою очередь, напрямую подавляет экспрессию Piezo1. Без KDM6B накапливается H3K27me3, Bmi1 замолкает, уровни PIEZO1 повышаются, а передача сигналов кальция становится чрезмерной. Генетические эксперименты подтвердили этот механизм: снижение уровня H3K27me3 или экспрессии PIEZO1 восстановило баланс кальция, спасло выживаемость клеток-предшественников и в значительной степени восстановило нормальную структуру тканей.
«Наше исследование показывает, что KDM6B действует как эпигенетическая защита, которая предотвращает подавление механическими силами регенеративных клеток», сказал профессор Чай. «Ограничивая PIEZO1-зависимую передачу сигналов, этот путь позволяет тканям получать пользу от механической стимуляции, избегая при этом клеточного повреждения».
Результаты устанавливают прямую связь между регуляцией хроматина и механотрансдукцией, двумя областями, которые традиционно изучались отдельно. Поскольку передача сигналов PIEZO1 участвует во многих механически активных тканях по всему организму, недавно выявленный путь KDM6B-H3K27me3-BMI1-PIEZO1 может иметь последствия, выходящие далеко за рамки стоматологической биологии. Эта работа обеспечивает основу для изучения того, как стволовые клетки и клетки-предшественники адаптируются к силам в скелетных тканях, хрящах и других механически динамических органах.
"Это открытие предполагает, что эпигенетические регуляторы могут функционировать как молекулярные механостаты, которые настраивают клеточную чувствительность к силе", - сказал профессор.
