09:00 
С десятками миллионов ежегодных случаев гонорея является второй наиболее часто регистрируемой инфекцией, передаваемой половым путем (ИППП). Только в США ежегодно регистрируется более 600 000 случаев. При отсутствии лечения гонорея может привести к серьезным проблемам репродуктивного здоровья, включая бесплодие как у женщин, так и у мужчин и воспалительные заболевания органов малого таза. Инфекция также увеличивает риск передачи ВИЧ, и если патоген распространяется из половых органов или горла в другие части тела, он может повредить сердце и вызвать менингит и сепсис. Основная проблема в более эффективном контроле заболевания заключается в способности ответственного патогена, Neisseria gonorrhoeae, быстро вырабатывать устойчивость к новым доступным антибиотикам.
С золифлодацином и гепотидацином недавно были одобрены два новых пероральных антибиотика для лечения неосложненной урогенитальной гонореи. Это первые совершенно новые классы антибиотиков, разработанные для борьбы сction в течение более тридцати лет. Но если эти два антибиотика будут широко использоваться, почти гарантировано, что патоген в конечном итоге выработает значительную устойчивость к ним. Мы видели, что цикл развития сопротивления происходит всего через пять-десять лет после развертывания первой линии, это происходило снова и снова. Чтобы победить в этой непрерывной гонке вооружений, мы будем использовать новые антибиотики."
Мелис Анахтар, доктор медицины, доктор философии, врач-ученый, помощник директора, лаборатория клинической микробиологии, Массачусетская больница общего профиля (MGH)
Теперь новое исследование, опубликованное в Science Translational Medicine под руководством члена основного факультета Института Висса Джеймса Коллинза, доктора философии в Институте Висса при Гарвардском университете, Массачусетском технологическом институте и Институте Броуда МАССАЧУСЕТСКОГО технологического института и Гарварда, которое возглавили Анахтар, Жаклин Валери и Маджед Модарези, предлагает захватывающую новую стратегию, способную идентифицировать новые химические соединенияt может быть дополнительно развита в антибиотикотерапию с высокой селективностью в отношении N. gonorrhoeae. В начале исследователи предположили, что совершенно новые химические структуры с антимикробной активностью могут значительно снизить вероятность возникновения резистентности к противомикробным препаратам, поскольку они могут также нацеливаться на необычные клеточные пути в патогене, и что для идентификации этих структур подходы к обнаружению противомикробных препаратов, основанные на глубоком обучении, могут проложить путь.
«Мы подошли к невероятно важному моменту времени, когда открылось огромное химическое пространство, в котором могут быть синтезированы миллиарды химических соединений с четко определенными структурами. Это сочетается с быстро развивающимися возможностями машинного обучения, которые позволяют нам исследовать это пространство с очень специфическими биологическими действиями, такими как столь необходимые новые противомикробные действия», - сказал старший автор Коллинз. «Это исследование основано на работе в нашей лаборатории, которая используетразведданные для борьбы с инфекционными заболеваниями и переносят этот фокус на N. gonorrhoeae, чтобы помочь справиться с растущим кризисом устойчивости к противомикробным препаратам для этого быстро развивающегося патогена.« Коллинз также является профессором медицинской инженерии и науки в МАССАЧУСЕТСКОМ технологическом институте и членом Института Института Броуда МАССАЧУСЕТСКОГО ТЕХНОЛОГИЧЕСКОГО института и Гарварда.
Построение конвейера машинного обучения
Чтобы заложить основу для своего подхода, команда сначала протестировала 38 650 малых молекул на их способность ингибировать рост N. gonorrhoeae в лабораторных анализах, а затем использовала этот набор данных для обучения прогностической модели глубокого обучения. Они подтвердили, что модель смогла идентифицировать потенциальные антибактериальные, лекарственно-подобные молекулы с химическими структурами, которые отличались от таковых у обычных антибиотиков.
Получив уверенность в способности модели находить «скрытые драгоценные камни» с антигонококковой активностью, они использовали свою модель ИИ длявиртуально экранировать гораздо большую библиотеку из около 6 миллионов соединений. Это дало 213 кандидатов, которые они подтвердили в дальнейшем. После серии анализов на ингибирование роста и устойчивость к противомикробным препаратам, а также клеточных биологических анализов для исключения соединений с нежелательной токсичностью они смогли выявить два соединения с многообещающей селективностью и высокой эффективностью против штаммов N. gonorrhoeae с множественной лекарственной устойчивостью, которые сами вызывали устойчивость на очень низких частотах.
«Используя протеомные методы, нам удалось идентифицировать мишень для нашего наиболее перспективного соединения под названием A1, так называемого аминотиазольного соединения с ранее неописанной антигонококковой активностью. Он специфически связывает и ингибирует критический фермент аланин-рацемазу, который необходим N. gonorrhoeae для построения клеточной стенки», - сказал Анахтар, добавив: «Мы подтвердили специфичность аланин-рацемазы A1 с помощью генетических инструментов и в настоящее время находимся в процессе исследованияо том, как именно A1 ингибирует свою ферментативную активность.« Несколько существующих антибиотиков ингибируют процесс биосинтеза клеточной стенки патогенных бактерий, однако специфическое нацеливание на аланин-рацемазу с помощью небольшой молекулы является новым механизмом, выявленным командой.
От in silico до in vivo
На следующем этапе трансляции команда исследовала, могут ли их соединения проявлять антигонококковую активность в физиологической тканевой среде влагалища, где часто происходит заражение N. gonorrhoeae. Сотрудничая с группой директора-основателя Wyss и соавтора Дональда Ингбера, доктора медицины, доктора философии, который ранее разработал микрожидкостную модель органного чипа влагалища человека, они продемонстрировали, что их первое соединение, MP20, значительно снижает титры патогена после того, как оно было введено в устройство и взаимодействовало с эпителиальными клетками влагалища. Кроме того, у мышей во влагалище вмодели, в которой они интравагинально инокулировали бактерии N. gonorrhoeae, пять обработок их вторым соединением, A1, в течение 24 часов значительно снизили концентрацию патогена по сравнению с контролем без антибиотика.
«Хотя наши наблюдения за A1 являются многообещающими, они требуют дальнейшей проверки и оптимизации с помощью медицинской химии и других усилий, чтобы стать клинически значимым противомикробным препаратом для лечения гонореи», - сказал Анахтар. «Тем не менее, наш портфель открытий с поддержкой глубокого обучения имеет потенциал для скрининга гораздо более обширных, сверхбольших химических библиотек по требованию для выявления неожиданных химических соединений в качестве новых отправных точек в программах разработки антибиотиков, ориентированных на гонорею."
«Это исследование Джима Коллинза и его команды еще раз демонстрирует огромную мощь ИИ в сочетании с высококачественными наборами биологических данных в открытии потенциально терапевтических соединений, которые в противном случаебыть полностью вне досягаемости. Это также показывает, как в Институте Висса мы легко интегрируем критические достижения в области ИИ с моделями, имеющими отношение к человеку, в данном случае с человеческим чипом влагалища », - сказал соавтор Ингбер, доктор медицинских наук, доктор философии, который также является профессором сосудистой биологии Иуды Фолкмана в Гарвардской медицинской школе и Бостонской детской больнице, а также профессором биологической инженерии Хансйорга Висса в Гарвардской школе инженерных и прикладных наук Джона А. Полсона.
Другими авторами исследования являются Aarti Krishnan, Nina Donghia, Samantha Palace, Erica Zheng, Aakanksha Gulati, Alicia Jorgenson, Abidemi Junaid, Parijat Bandyopadhyay, Andreas Luttens, Krishna Suresh, Paige Edwards, Felix Wong, Yu Zhang, Danilo Ritz, Margaux Gaborieau, Edmund Loh, Massimiliano Gaetani, Marie-Stephanie Aschtgen, Amir Ata Saei и Yonatan Grad.
