21:00 
С аутизмом связаны сотни генов, однако точные молекулярные и клеточные механизмы, стоящие за ним, остаются во многом неясными. Новое исследование, опубликованное в журнале Nature под руководством Гайи Новарино из Австрийского института науки и технологий (ISTA), направлено на раскрытие этих механизмов и тем самым может заложить основу для разработки медицинских методов лечения.
Состояния аутистического спектра, которые в научной и медицинской литературе часто обозначаются сокращенно как РАС, — это, например, расстройства нервного развития, такие как эпилепсия или умственная отсталость. Основные изменения начинаются на раннем этапе развития мозга, тогда как первые признаки часто становятся очевидными в раннем детстве и могут сохраняться на протяжении всей жизни».
Гайя Новарино, профессор и исполнительный вице-президент Института науки и технологий Австрии (ISTA)
Ключевым вопросом в этой области уже давно является то, сходятся ли многие генетические причины РАС в конечном итоге на одних и тех же биологических изменениях в мозге. Выпускница ISTA Лена Шварц и коллеги из группы Новарино в ISTA, Венском медицинском университете, Университете из Вены и CeMM теперь нашли подсказки.
Много мутаций, много данных
Аутизм — это генетически сложное заболевание. Хотя некоторые случаи связаны с редкими мутациями в отдельных генах, другие включают более широкую комбинацию факторов. «Это делает биологию намного более сложной», — говорит Шварц.
В своем докторском проекте она задалась вопросом, могут ли различные генетические мутации, связанные с аутизмом, влиять на развитие мозга у людей. Сравнивая молекулярные изменения в нескольких генетических моделях и на разных стадиях развития, этот проект стремился определить, где эти мутации имеют общие биологические пути и где они оставляют свою собственную отчетливую молекулярную подпись.
"С помощью такого обзора мы хотели понять, могут ли различные генетические причины аутизма по-прежнему приводить к перекрывающимся эффектам - и где их эффекты различаются". Это непростая задача, требующая действительно огромного количества данных.
Всего десять лет назад такой анализ был бы немыслимым, но сейчас произошел технологический прогресс. Это возможно. Исследователи обратились к методу, известному как одноядерное мультиомное секвенирование — сложное название, которое можно разобрать.
Инструкция по эксплуатации и журнал активности отдельных нервных клеток
«Одно ядро» относится к ядру клетки — центру управления клетки, содержащему ее ДНК. Глядя на отдельные ядра, исследователи могут различить эти типы клеток и более точно изучить, что происходит внутри них.
«Мультиомика» означает рассмотрение нескольких слоев информации внутри этого ядра: самой ДНК, активности генов через РНК и эпигеномных химических модификаций ДНК, которые регулируют включение или выключение гена.
Этот подход дает большие преимущества при решении вопросов, подобных тем, которые поставили Шварц и Новарино. Вместо работы с большими выборками команда может изучать отдельные клетки, чтобы определить, какие мутации влияют на какие типы клеток и как гены, связанные с аутизмом, демонстрируют различные закономерности в клетках. мозг.
Для Шварца это означало анализ более 250 образцов, охватывающих гены высокого риска РАС, в двух разных областях мозга — от самцов и самок мышей на разных стадиях развития.
Различные мутации, одинаковые молекулярные эффекты во время развития мозга
Исследователи обнаружили, что, хотя затронутые гены различались, в разных моделях затрагивались одни и те же типы клеток мозга и молекулярные процессы, особенно на раннем этапе развития мозга у мышей. каждая модель демонстрировала свой собственный молекулярный отпечаток.
Эти изменения в основном проявлялись как временные задержки в клеточном созревании и связях, а не как постоянные дефекты. Примерно через две недели после рождения многие из этих различий начали исчезать.
Они также обнаружили, что изменения в активности мозга отражают молекулярные процессы, и что самки мышей демонстрируют разные реакции на мутации, связанные с РАС.
Заглядывая в будущее
РАС демонстрирует огромное генетическое разнообразие, что требует поиска Универсальное вмешательство сложно. Недавняя работа группы Новарино подчеркивает общие изменения в клетках головного мозга, которые появляются при различных генетических формах РАС, указывая на общие пути развития, которые могут стать объектами раннего вмешательства.
«Наши результаты свидетельствуют о том, что терапевтические подходы зависят от стадии, пола и траектории развития. Вместо того, чтобы искать единое универсальное вмешательство, нам нужно учитывать, когда мы вмешиваемся в развитие, биологический пол человека и конкретную генетическую и молекулярную траекторию, по которой движется человек», — объясняет Новарино.
«Состояния аутистического спектра затрагивают многих детей и семьи по всему миру.
