20:00 
Исследователи из Научно-исследовательского института мозга Университета Ниигаты обнаружили новую функцию белка-предшественника амилоида (APP), молекулы, которая долгое время изучалась как предшественник амилоида-? (A?) при болезни Альцгеймера (БА). Исследование показывает, что APP активно защищает нейроны, удаляя поврежденный ядерный материал посредством процесса, называемого лизосомальным экзоцитозом, что открывает принципиально новый взгляд на болезнь Альцгеймера.
APP наиболее известен как белок, из которого посредством ферментативного расщепления образуются пептиды A?; Накопление A? в головном мозге является признаком AD. Однако физиологические функции полноразмерного АРР до расщепления остаются плохо изученными. Хорошо известно, что старение, окислительный стресс и повреждение ДНК могут поставить под угрозу целостность ядра клетки, вызывая утечку ядерного содержимого, включая фрагменты ДНК, хроматин и белки-гистоны, в цитоплазму. Эти «ядерные отходы» могут вызывать мощные воспалительные реакции и гибель клеток, однако механизмы, с помощью которых нейроны избавляются от этого материала, в значительной степени неизвестны.
Исследовательская группа использовала полный набор экспериментальных моделей, включая культивируемые клетки, нейроны, полученные из ИПСК человека, мозг мыши и посмертную мозговую ткань человека с болезнью Альцгеймера, чтобы изучить роль APP в защите от ядерного повреждения.
Когда происходит ядерное повреждение, APP дикого типа локализуется совместно с ядерный материал рядом с молекулами, связанными с лизосомами, и способствует изгнанию этого мусора из клетки».
Доктор Годфрид Дуньон, первый автор, доцент кафедры нейробиологии заболеваний, Институт исследований мозга, Университет Ниигаты
Доктор Дуньон далее объясняет, что этот выведение зависит от лизосомального экзоцитоза, который представляет собой слияние лизосом с клеточной мембраной в высвобождают свое содержимое внеклеточно.
Крайне важно, что клетки со сниженной экспрессией АРР или клетки, несущие семейные мутации АРР, связанные с AD, не смогли эффективно очистить ядерные отходы и вместо этого накапливали этот материал внутриклеточно. Это накопление сопровождалось увеличением экспрессии маркеров воспаления и индикаторов гибели клеток. Ингибирование лизосомальной функции или молекул, связанных с экзоцитозом, устраняло цитопротекторные эффекты АРР дикого типа.
В экспериментах на мозге мышей, снижение APP делало нейроны более уязвимыми к ядерному повреждению, в то время как восстановление APP дикого типа уменьшало маркеры повреждения ДНК. Примечательно, что семейный мутантный APP, связанный с AD, не смог воспроизвести эту защиту в посмертной ткани головного мозга человека с AD, исследователи наблюдали накопление ядерного материала в нейронах, аномальную ядерную морфологию и снижение уровней APP на нейрон - результаты, согласующиеся с потерей APP-зависимого удаления ядерных отходов при заболевании.
"Эти результаты побуждают нас к следующему выводу. полностью пересмотреть роль APP», — говорит старший автор доктор Хидеаки Мацуи, профессор той же кафедры. Профессор Мацуи объясняет: «Вместо того, чтобы быть просто источником вредных пептидов A?, APP, по-видимому, является клеточным хранителем, который удаляет ядерный мусор в условиях ядерного стресса. Когда эта функция утрачивается - из-за снижения уровня АРР или мутаций, связанных с заболеванием, - возникающее в результате накопление ядерных отходов может привести к нейровоспалению и нейродегенерации, наблюдаемым при БА».
Результаты группы добавляют новое измерение к биологии БА, позиционируя ядерное повреждение и лизосомальную дисфункцию как потенциальные факторы, способствующие развитию патологии заболевания. Будущие исследования будут изучать, как функция очистки ядерных отходов АРР связана с накоплением A?, а также на какой стадии во время старения и нейродегенерации этот механизм дает сбой.
