20:00 
Энтеротоксигенные бактерии E. coli и Shigella в совокупности вызывают сотни миллионов инфекций каждый год и являются одними из основных причин смертности от диареи, особенно среди детей. Десятилетия усилий по разработке вакцин не увенчались успехом, отчасти потому, что обычные цели вакцин слишком сильно различаются от одного штамма к другому.
Новое исследование Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе указывает на общую биологическую особенность этих кишечных патогенов, которая может привести к созданию вакцины, защищающей от обоих.
Исследователи из WashU Medicine вместе с сотрудниками из Университета Миссури и Международного центра исследований диарейных заболеваний в Бангладеш обнаружили, что энтеротоксигенный E. coli (основная причина диареи путешественников), Shigella и другие патогены, вызывающие диарею, используют три тесно связанных фермента, чтобы проникнуть через защитный слой слизи кишечника и вызвать инфекцию. На основе образцов от инфицированных пациентов и добровольцев, подвергшихся воздействию насекомых, команда показала, что антитела, нацеленные на одну общую область этих ферментов, могут нейтрализовать все три биомолекулы и блокировать проникновение бактерий через слизистый барьер кишечника.
Результаты, опубликованные 15 июня в PNAS, указывают на потенциальную возможность создания единой комбинированной вакцины против этих основных причин тяжелой диареи.
"Для чего-то столь распространенного и столь смертельного для маленьких детей поразительно, что у нас до сих пор нет вакцины ни против одного из этих патогенов», — сказал Джеймс М. Флекенштейн, доктор медицинских наук, профессор медицины отделения инфекционных заболеваний Университета Вашингтона и состарший автор исследования. «Что здесь интересно, так это то, что мы нашли своего рода ахиллесову пяту или слабое место, которое они разделяют, и на которое мы могли бы нацелиться, чтобы защититься от обоих».
Общая уязвимость
Чтобы вызвать заболевание, кишечные патогены должны сначала прорваться через толстый слой слизи, которая покрывает кишечник и сдерживает даже живущие в организме здоровые бактерии. Преодоление этого барьера является важным ранним шагом на пути к заражению и моментом, когда, по словам Флекенштейна, вредные бактерии можно остановить, не нарушая при этом полезные микроорганизмы. Энтеротоксигенный E. coli (ETEC) — назван так потому, что вызывает желудочно-кишечные заболевания, в отличие от других штаммов E. coli безвредны, а Шигелла справляется с этой задачей, используя близкородственные ферменты, которые расщепляют основной белок кишечной слизи. Как только они преодолевают барьер, бактерии могут доставлять токсины, вызывающие диарею.
Лаборатория Флекенштейна впервые выявила один такой фермент в вызывающей диарею E. coli, называемая EatA, которая разъедает основной структурный компонент слизи. Команда теперь показала, что два родственных фермента - SepA и Pic, продуцируемые шигеллой и некоторыми другими бактериями, вызывающими диарею, - выполняют одну и ту же функцию разрушения слизи.
Работая с соавтором Али Эллебеди, доктором философии, профессором Лео Леба на медицинском факультете патологии и иммунологии Университета Вашингтона, Флекенштейн и его коллеги выделили антитела у пациентов в Бангладеш, естественно инфицированных ETEC, и у добровольцев. намеренно заражены бактериями в контролируемых исследованиях. Они обнаружили, что антитела, блокирующие EatA, также нейтрализуют SepA и Pic. Антитела — это белки, которые иммунная система вырабатывает для распознавания конкретной мишени и захвата ее, чтобы ее можно было уничтожить.
Структурные биологи из Университета Миссури, в том числе первый автор Дэвид П. Бакли, доктор философии, научный сотрудник, затем использовали криоэлектронную микроскопию — метод мгновенного замораживания молекул для их детального изображения — чтобы точно определить, где именно наиболее эффективные антитела прикрепляются к ферментам. Пятно оказалось общим для всех трех, что объясняет, как одно антитело может отключить механизм разрушения слизи нескольких патогенов. Это также дает разработчикам вакцин точную цель для создания вакцины, которая побудит иммунную систему вырабатывать такие антитела и готовить их в случае заражения.
Это исследование подтверждает, что EatA является жизнеспособным кандидатом на вакцину, способным обеспечить защиту от множества патогенов. Определив ключевые области EatA, на которые воздействуют нейтрализующие антитела, способные ингибировать его ферментативную функцию, мы заложили основу для разработки рациональной вакцины - это крупный шаг на пути к разработке эффективных терапевтических средств, которые потенциально могут спасти множество жизней».
Закари Берндсен, доктор философии, доцент кафедры биохимии Университета Миссури и один из старших авторов исследования
Проект основан на более ранних исследованиях детей в Дакке, Бангладеш, показывающий, что те, у кого естественным образом вырабатываются антитела против EatA, как правило, защищены от болезней, в то время как дети без них чаще болеют.
