19:00 
Нервным клеткам новорожденного приходится протискиваться через переполненные узкие пространства — через плотные ткани, мимо других клеток, между волокнами — чтобы достичь областей, где они формируют нервные цепи в коре головного мозга.
В новом исследовании, опубликованном в журнале Nature, исследователи из Института интегрированных наук о клеточном материале Киотского университета (WPI-iCeMS) и их коллеги сообщают, что это путешествие вызывает обширное повреждение ДНК в нейронах, что приводит к двухцепочечным разрывам, когда обе нити двойной спирали полностью разрываются. Хотя это самый серьезный тип повреждения ДНК, способный вызвать мутации и гибель клеток, команда неожиданно обнаружила, что это нормальная, рутинная особенность формирования коры головного мозга, и здоровый мозг быстро восстанавливает ее до того, как произойдет вред.
«Похоже, что развивающийся мозг научился эффективно переносить и восстанавливать повреждения нейронов», — говорит профессор Минеко Кенгаку из WPI-iCeMS, возглавлявший исследование. «Но понимание пределов этой толерантности и того, что происходит, когда восстановление неполное, приближает нас к пониманию ряда неврологических состояний».
Команда имитировала этот путь, направляя нейроны через микроканалы, предназначенные для воспроизведения узких пространств в развивающейся мозговой ткани. Флуоресцентные маркеры выявили двухцепочечные разрывы ДНК, образующиеся при прохождении клеток через каналы, а затем исчезающие после того, как они достигли другой стороны. Большинство из них были восстановлены в течение 24 часов без каких-либо долгосрочных последствий для функций.
Исследователи связали разрывы ДНК с топоизомеразой II?, ферментом, который обычно делает контролируемые разрезы в ДНК, чтобы снять скручивающее напряжение повседневной клеточной активности. Это похоже на то, как если бы вы перерезали скрученный кабель, чтобы распутать его, а затем снова соединить. Под механическим стрессом фермент застревает в середине процесса, оставляя разорванные концы ДНК. Путь восстановления, известный как негомологичное соединение концов, сшивает эти сломанные концы обратно вместе.
Это резко отличается от того, что происходит в некоторых раковых клетках, мигрирующих по тем же микроканалам, где повреждение ДНК происходит более случайно, нарушая клеточную функцию или даже убивая клетки. В нейронах это повреждение происходит в основном в некритических областях генома, а не в активных генах, поэтому общая функция сохраняется.
Чтобы проверить, что произойдет, если это восстановление не удастся, команда создала мышей, у которых в новых нейронах мозжечка не хватало лигазы 4, ключевого фермента восстановления. Животные развивались нормально, но постепенно у них проявлялись легкие, прогрессирующие трудности с равновесием, возникшие в раннем взрослом возрасте — симптомы, напоминающие синдромы нестабильности человеческого генома, поражающие мозжечок.
Результаты поднимают новые вопросы о том, способствуют ли эти ранние нарушения индивидуальности нейронов, а также развитию нервно-психических и нейродегенеративных заболеваний.
Это меняет наше представление о нейрональном геноме. Все нейроны происходят из одной и той же ДНК, но повреждение и восстановление ДНК могут привести к небольшим генетическим различиям между отдельными нейронами посредством небольшого механического путешествия. Часть этой истории может быть записана в самом геноме».
Профессор Минеко Кенгаку, WPI-iCeM
Работа стала результатом сотрудничества Киотского университета и групп Токийского университета, Университета Осаки, Национального университета Сингапура и Токийского столичного института медицинских наук.
