05:00 
Новое исследование, проведенное исследователями из Онкологического центра имени М.Д. Андерсона при Техасском университете, обнаружило ранее неизвестную связь между структурами нуклеиновых кислот, называемыми R-петлями, и возрастным воспалением – или воспаление –, которое может предвещать новые варианты вмешательства при хроническом воспалении и последующих состояниях здоровья.
Исследование, опубликованное в журнале Nature Aging, возглавил Руганг Чжан, доктор философии, профессор и заведующий кафедрой экспериментальной терапии. Исследователи идентифицировали два конкретных белка, участвующих в экспорте R-петлей, процессе, который приводит к воспалению и связанным с ним проблемам со здоровьем. В доклинических моделях введение КПТ-330 (селинексора) предотвращало экспорт R-петлей и приводило к значительному уменьшению воспаления, повреждения печени, набора жира, потери мышечной массы и общей продолжительности жизни.
"Хроническое, широко распространенное воспаление является движущим фактором многих возрастных заболеваний, включая рак, и наше исследование выявило одну из причин, почему это происходит", — сказал Чжан. "Понимание причины является первым шагом на пути к разработке методов лечения. Мы увидели обнадеживающие результаты при использовании препарата, который уже был протестирован на людях, что открывает путь к потенциальному клиническому использованию для облегчения возрастных состояний".
Что такое R-петли и как они влияют на воспаление?
По мере того, как клетки стареют, они перестают делиться и переходят в «пенсионное» состояние, называемое старением, когда начинают выделять воспалительные сигналы, которые способствуют хроническому воспалению. Раньше существовало ограниченное знание о том, почему высвобождаются эти воспалительные сигналы, но теперь исследователи определили R-петли как ключевой компонент.
R-петля — это временная клеточная структура, создаваемая в процессе транскрипции, когда двойная цепь РНК и ДНК переплетается с третьей смещенной одиночной цепью ДНК. Обычно R-петли приурочены к ядру клетки. Это исследование показало, что стареющие клетки все чаще экспортируют R-петли в цитоплазму или жидкость между клеточной мембраной и ядром.
Экспортированные R-петли прикрепляются к фрагментам остатков ДНК в цитоплазме, предупреждая иммунную систему, которая ошибочно принимает R-петли за угрозу и вызывает воспаление. Этот процесс вызывает обширное хроническое воспаление, подобное невыключающемуся сигналу тревоги.
Это исследование определило два белка, участвующие в экспорте R-петлей: DDX1 и XPO1. DDX1 прикрепляется к R-петле внутри ядра и выносит ее наружу. XPO1 действует как «выходные ворота» из ядра, позволяя транспортировать R-петли в цитоплазму путем образования комплекса с DDX1.
Как препарат, одобренный для лечения рака, помогает облегчить воспаление?
Экспорт R-петли и образование остатков ДНК в цитоплазме происходят независимо. Иммунный ответ активируется только тогда, когда эти два фактора соединяются, а это означает, что можно заблокировать один, не затрагивая другой.
Исследователи проверили эту теорию, введя KPT-330, одобренный Управлением по контролю за продуктами и лекарствами препарат для лечения множественной миеломы путем блокирования ядерного экспорта. Без выхода R-петли остаются в ловушке внутри ядра и не могут вызвать воспалительную реакцию.
В этом исследовании прекращение ядерного экспорта путем блокирования XPO1 в доклинических моделях подавляло воспаление, уменьшало фиброз печени, снижало маркеры системного воспаления, обращало вспять возрастные изменения состава тела и значительно увеличивало продолжительность жизни.
Что дальше в этом исследовании?
Поскольку KPT-330 уже прошел испытания и доказал свою безопасность для человека, эти результаты показывают многообещающие возможности для лечения возрастных заболеваний.
В отдельном эксперименте исследователи обнаружили, что тот же воспалительный сигнал помогает иммунной системе находить и уничтожать предраковые клетки, что указывает на необходимость уточнить сигнал тревоги, а не полностью его заглушить. Поскольку DDX1 идентифицирован как механизм доставки, транспортирующий R-петли за пределы ядра, будущие исследования могут изучить блокировку этого белка вместо прекращения всего ядерного экспорта, что потенциально может вызывать меньше побочных эффектов.
