Новое исследование показывает, как клетки рака простаты уклоняются от лечения

Раковые клетки удивительно хорошо адаптируются к стрессу. Когда лечение наносит им вред, они часто находят новые способы выживания, вызывая устойчивость к лекарствам и прогрессирование заболевания.

Исследователи из Онкологического центра MUSC Hollings под руководством Ноэля Варфеля, доктора философии, обнаружили один из этих путей бегства. Их исследование, опубликованное в Cancer Letters, выявило ранее неизвестный механизм, который помогает клеткам рака простаты уклоняться от лечения, и указывает на потенциальную стратегию преодоления этого сопротивления.

Исследование сосредоточено на PIM1, белке, который заставляет клетки рака простаты расти, выживать и сопротивляться лечению. Хотя ученые потратили годы на разработку препаратов, нацеленных на PIM1, эти методы лечения показали ограниченный успех у пациентов с солидными опухолями.

Мы знаем, что PIM1 важен для прогрессирования рака простаты и устойчивости к терапии, но существующие ингибиторы неэффективны в клинике. Это исследование дает нам первое реальное представление о том, почему это происходит, и предлагает новый способ более эффективного воздействия на белок».

Ноэль Варфел, доктор философии, доцент кафедры биохимии и молекулярной биологии MUSC

Когда блокирования белка недостаточно

Большинство противораковых лекарств, предназначенных для воздействия на PIM1, действуют путем ингибирования его киназной активности – химической сигнальной функции, которая помогает стимулировать рост опухоли. Но Варфел команда ранее обнаружила, что у PIM1 есть другая сторона биологии: даже когда его сигнальная активность заблокирована, белок может продолжать способствовать выживанию раковых клеток.

В новом исследовании исследователи обнаружили, что традиционные ингибиторы PIM1 создают биологический палка о двух концах. Хотя лекарства успешно подавляют сигнальную активность PIM1, они также заставляют раковые клетки накапливать больше белка PIM1. В результате методы лечения оставляют после себя растущий пул PIM1, который может продолжать способствовать выживанию раковых клеток. посредством механизмов, не связанных с сигнальной активностью.

"Мы блокируем один эффект выживания, но в то же время усиливаем другую сторону медали", - сказал Варфел. - "Просто присутствуя в клетке, PIM1 может способствовать резистентности".

Это открытие подняло важный вопрос: если PIM1 больше не передает сигналы, как он все еще помогает раковым клеткам выжить?

Удивительный партнер

Чтобы ответить на этот вопрос, исследователи рассмотрели вопрос. белки, которые взаимодействуют с PIM1.

Они определили нового партнера по связыванию: HMGB1, многофункциональный белок, который обычно находится в ядре клетки, где он координирует реакцию на повреждение ДНК. Однако при избытке PIM1 он связывается с HMGB1 и захватывает белок в цитоплазме клетки. Там HMGB1 включает процесс клеточной рециркуляции, известный как аутофагия.

Благодаря аутофагии раковые клетки могут удалять поврежденные клетки. Это важно, поскольку поврежденные митохондрии производят нестабильные молекулы, которые могут накапливаться во время лечения и разрушать раковые клетки. Очищая поврежденные митохондрии, партнерство PIM1-HMGB1 эффективно устраняет источник клеточного повреждения, помогая опухолям пережить терапию, которая в противном случае могла бы быть эффективной.

«Когда HMGB1 находится в цитоплазме, он активирует аутофагию и помогает клетке избавиться от поврежденных клеток. «Это уменьшает окислительный стресс и позволяет раковым клеткам пережить испытания, которые в противном случае убили бы их».

Разрушение мишени

Результаты также указывают на возможное решение.

Вместо того, чтобы просто ингибировать PIM1, команда Варфеля ранее разработала химеру, нацеленную на протеолиз, или PROTAC, предназначенную для полного разрушения белка. Их экспериментальное соединение, известное как PIMTAC удаляет белки PIM из раковых клеток, а не просто блокирует их активность.

В лабораторных исследованиях и на моделях на мышах PIMTAC оказался более эффективным, чем обычные ингибиторы PIM. Лечение увеличило окислительный стресс в раковых клетках и привело к большей гибели раковых клеток. По сути, удаление PIM1 предотвратило активацию раковыми клетками недавно открытого пути выживания, опосредованного HMGB1.

"Наш деградатор избавляется от обеих сторон проблемы". Варфел сказал: «Он останавливает передачу сигналов PIM, но также устраняет независимые от киназы эффекты выживания. Вот почему мы считаем, что он может быть более эффективным».

Результаты дополняют растущее количество доказательств того, что многие белки, вызывающие рак, имеют важные функции, выходящие за рамки действий, на которые ученые традиционно нацелены с помощью лекарств. Простого отключения сигнальной активности белка может быть недостаточно, если белок продолжает влиять на поведение раковых клеток через другие механизмы. Поскольку белки PIM активны при многих типах рака, включая рак молочной железы, легких и крови, последствия могут выходить далеко за рамки рака простаты.

"Самое интересное заключается в том, что белки PIM активны при многих типах рака, включая рак молочной железы, легких и крови.

" что мы все больше ценим эти независимые от киназы функции белков», — сказал Варфел.