Мутация гена OTULIN вызывает редкое детское кожное заболевание

Международная группа исследователей определила генетическую причину редкого воспалительного заболевания кожи. 

Исследователи сообщают в журнале Nature Immunology, что мутация в гене OTULIN вызывает гангренозную пиодермию у детей, характеризующуюся рецидивирующими язвами на коже. Они классифицируют это состояние как новую врожденную ошибку иммунитета (ВВИ) — одно из группы, состоящей из более чем 500 генетических нарушений, которые нарушают развитие или функцию иммунной системы. 

Открытие новых ИЭИ создает возможности для анализа молекулярной и клеточной основы иммунной патологии человека и может выявить потенциальные терапевтические цели."

Джанет Маркл, доцент кафедры патологии, микробиологии и иммунологии, Vanderbilt Health 

Гангренозная пиодермия плохо изучена и не поддается лечению. Сообщалось о семейной кластеризации, но генетическая основа По словам Маркл, ее исследовательская группа и команда в Нидерландах под руководством Андраша Спана, доктора медицинских наук, доцента медицинской микробиологии Университетского медицинского центра Утрехта, изучали пациентов из разных уголков мира с гангренозной пиодермией, возникшей у детей.

"Мы независимо исследовали, может ли это состояние представлять собой нераспознанный ИЭИ", - сказала Маркл, используя весь экзом. С помощью секвенирования группы выявили одну и ту же мутацию в OTULIN, ферменте, который играет важную роль в регуляции воспаления, гибели клеток и иммунных реакций. 

Они узнали о работе друг друга через общего бывшего наставника и решили объединить усилия. Аспиранты каждой команды, Баратрам Сваминатан из UMC Utrecht и Хви Гил из Vanderbilt Health, совместно руководили экспериментальной работой, используя разные, взаимодополняющие подходы. Международное исследовательское сообщество IEI тесно взаимосвязано и активно сотрудничает", - сказал Спаан, со-корреспондентский старший автор отчета Nature Immunology. "Это исследование является продуктом высокопродуктивного научного сотрудничества с прямым клиническим воздействием." 

Чтобы изучить влияние мутации OTULIN, исследователи провели функциональные исследования на клеточных линиях и образцах, полученных от пациентов, изучая белковые взаимодействия, убиквитинирование динамика (этот процесс играет роль в нескольких иммунных сигнальных путях и регулируется ферментом ОТУЛИН) и клеточные реакции. 

Основные выводы: 

• На молекулярном уровне мутация разъединяет две важные функции OTULIN: его ферментативную активность, которая сохраняется, и его взаимодействие с комплексом убиквитинирования, которое нарушается. 

  • На иммунологическом уровне в образцах пациентов наблюдались высокие уровни провоспалительных молекул интерлейкина-1бета и TNF (фактора некроза опухоли), а также повышенная активация воспаления.

    Исследование показало, что блокада TNF является потенциальным терапевтическим вариантом для пациентов с гангренозной пиодермией, связанной с OTULIN. Исследователи отметили, что один пациент, чьи болезненные язвы на коже были устойчивы к многолетнему лечению неспецифической противовоспалительной терапией, был успешно вылечен с помощью блокады TNF.

    "Это исследование дополняет растущий объем работ, демонстрирующих решающую роль высокорегулируемой линейной передачи сигналов убиквитина для здоровья человека, и подчеркивает ее ценность. изучения редких генетических заболеваний для выявления фундаментальных иммунологических механизмов", - сказала Маркл. 

    Сваминатан и Гил, аспиранты, которые руководили экспериментальной работой, и Сагар Бхаттад, доктор медицинских наук, из отделения педиатрии больницы Aster CMI в Бенгалару, Индия, в равной степени внесли свой вклад и соавторы отчета Природная иммунология. Исследование было частично поддержано Голландским исследовательским советом и Национальные институты здравоохранения США (гранты R35GM155339 и F31AR082264).