10:00 
Варианты гена DHDDS вызывают тяжелое нейродегенеративное состояние, характеризующееся тремором, судорогами, трудностями с координацией и обучением, обычно проявляющимися в раннем детстве. Это состояние, подобное болезни Паркинсона, встречается крайне редко, и до недавнего времени родителям говорили, что ничего нельзя сделать, чтобы замедлить его прогрессирование. Но теперь исследователи из Нидерландов и США, которые создали модели «мини-мозга» из собственных клеток пациентов для тестирования новых методов лечения, обнаружили не только механизм заболевания, но и то, что встречающаяся в природе форма витамина B3 (никотинамидный мононуклеотид, или NMN) имеет значительные перспективы в замедлении прогрессирования заболевания.
Представляя результаты на ежегодной конференции Европейского общества генетики человека сегодня, д-р Ирена Маффельс, клинический генетик-резидент детской больницы Wilhemina, Утрехт, Нидерланды, рассказала, как два родителя связались с исследователями в IcahnМедицинская школа на горе Синай, Нью-Йорк, США, где она в то время работала в лаборатории Моравы-Козича. Им сказали, что единственной надеждой для их двоих детей, у которых было диагностировано заболевание, связанное с DHDDS, было подождать, пока исследователи заинтересуются этим редким расстройством.
«Но они не хотели ждать», - говорит доктор Маффелс.
Они не хотели, чтобы их дети стали зависимыми от инвалидных колясок и не могли заботиться о себе из-за своих проблем с движением. Поэтому они связались с профессором Евой Моравой, на которую я тогда работал. Мы начали создавать мини-мозги - крошечные сгустки мозговой ткани, выращенные в лаборатории из собственных клеток пациентов *, что позволило избежать необходимости брать образцы непосредственно из мозга детей."
Д-р Ирена Муффельс, детская больница Вильгемина
Полученные от пациентов мини-мозги позволили исследователям найти механизм заболевания DHDDS, а также причины его прогрессирования. Через четыре ммини-мозги показали явные признаки ухудшения, отражая то, что происходит у реальных пациентов. Нормальный DHDDS помогает вырабатывать долихол, небольшой липидный «якорь», который переносит сахар. При изучении мини-мозгов DHDDS исследователи обнаружили, что этот якорь был сильно уменьшен. Сахар также помогает строить гликаны, своего рода антенну, которая помогает белкам выполнять свои правильные функции. В мини-мозгах исследователи увидели, что в построении этих антенн были ошибки.
Другая проблема с дефектным DHDDS заключается в том, что снижение долихола влияет на метаболизм липидов в целом и может привести к значительному накоплению холестерина в астроцитах, клетках головного мозга, участвующих в нейропротекции. «Это накопление накапливается с течением времени, и именно поэтому мы думаем, что болезнь прогрессирует, - говорит доктор Маффелс, - поскольку накопление холестерина приводит к митохондриальной дисфункции, что, в свою очередь, приводит к снижению производства энергии."
Исследователи коллаб.совместно с биотехнологической компанией Perlara для выявления потенциальных новых методов лечения путем скрининга одобренных FDA лекарств и витаминов, и обнаружили, что NMN смог спасти дрожжевую модель заболевания, связанного с DHDDS. Они протестировали витамин в мини-мозге и заметили поразительные улучшения. Поскольку эту форму витамина B3 можно купить без рецепта, люди начали заказывать его онлайн до завершения экспериментов. «В течение месяца мы заметили, что ходьба этих пациентов улучшилась, и что они стали более энергичными, менее шаткими, а их движения стали более плавными. Это действительно, казалось, замедляло прогрессирование заболевания», - говорит доктор Маффелс.
Было показано, что NMN улучшает молекулярные механизмы в мышечных клетках пациентов с митохондриальным заболеванием, распространенным и разрушительным нарушением метаболизма у детей, и в настоящее время он проходит клинические испытания у этих пациентов. Также было показано, что высокие дозы витамина замедляют прогрессирование у пациентов с болезнью Паркинсонаи уменьшить бремя симптомов. Из-за множества положительных эффектов, которые витамин B3 и NMN могут вызывать на клеточном уровне, другие генетические метаболические нарушения, которые влияют на выработку энергии в мозге, могут потенциально выиграть от лечения.
«Слово о NMN достигло большего количества пациентов с DHDDS, и в настоящее время у нас есть 12 пациентов, принимающих его. Недавно мы получили финансирование от CDG UK, национальной благотворительной организации, поддерживающей людей, страдающих врожденными нарушениями гликозилирования (CDG), для начала международного исследования добавок NMN при заболеваниях, связанных с DHDDS», - говорит д-р Маффелс. « Пациенты будут принимать NMN в течение года и будут оцениваться каждые три месяца. Хотя я уже покинул США, я надеюсь, что больница Вильгемина в Утрехте станет одним из официальных сайтов и что я смогу продолжать работать с этими пациентами.
«Впереди еще долгий путь, но было приятно видеть, насколько хорошо создание мини-мозгов помогло нам имитировать прогрессболезни у пациентов – мы могли буквально видеть, как мозг разваливается под микроскопом. Мы были удивлены тем, насколько быстро и хорошо работает NMN, и особенно довольны, поскольку он широко доступен, дешев и не имеет известных побочных эффектов. У некоторых пациентов даже не было видно, что они пострадали от болезни ДГДС после лечения. Теперь первые четыре пациента включены в исследование, и мы с нетерпением ждем возможности помочь им и их семьям в будущем."
Председатель конференции профессор Александр Реймонд, который не участвовал в исследовании, сказал: «Это исследование является прекрасным примером того, как быстрый прогресс в генетической диагностике может привести к новым методам лечения редких заболеваний. Поскольку редкие заболевания, такие как DHDDS, затрагивают так мало людей, обычно очень трудно заинтересовать отрасль. Впечатляет, что единый фронт родителей, благотворительных организаций и ученых смог найти эту многообещающую терапию, которая также является дешевойи широко доступными ».
