Структурные изменения мозжечка влияют на социальное поведение при аутизме

Исследователи из Университета Канадзавы выявили ранее неизвестный механизм, с помощью которого структурные изменения в мозжечке влияют на социальное поведение. Исследование показывает, что разрушение специализированных внеклеточных структур, окружающих нейроны мозжечка, изменяет активность нейронов в цепях мозга, участвующих в социальном поведении. Полученные данные позволяют по-новому взглянуть на нервные механизмы, связанные с расстройствами аутистического спектра (РАС).

Предпосылки

Расстройство аутистического спектра (РАС) — это состояние нервного развития, характеризующееся, прежде всего, трудностями в социальном взаимодействии и общении. Все больше данных свидетельствует о том, что РАС возникает не из-за дисфункции какой-то одной области мозга, а из-за изменений в функции распределенных нейронных цепей по всему мозгу.

Среди областей мозга, которым в этом контексте уделяется все больше внимания, является мозжечок. Традиционно известный своей ролью в координации движений, мозжечок в последнее время был признан важным регулятором функций мозга более высокого порядка, включая познание, эмоции и социальное поведение. Однако молекулярные и клеточные механизмы, посредством которых аномалии мозжечка способствуют развитию социального дефицита, связанного с РАС, остаются в значительной степени неясными.

Основные результаты исследования

В этом исследовании исследователи изучали, как изменения в нейронных цепях мозжечка могут влиять на социальное поведение, связанное с РАС. Команда проанализировала несколько моделей мышей с РАС, представляющих как экологические, так и генетические факторы риска: модель пренатального воздействия вальпроевой кислоты (VPA) и мышей, несущих мутацию в гене риска РАС Chd8. Исследователи сосредоточились на выявлении изменений головного мозга, общих для этих различных моделей.

Анализ показал, что нейроны в глубоких ядрах мозжечка, основной выходной области мозжечка, демонстрируют заметное сокращение перинейрональных сетей (PNN) в обеих моделях РАС. PNN представляют собой специализированные структуры внеклеточного матрикса, которые окутывают нейроны и, как известно, стабилизируют возбудимость нейронов, регулируют синаптическую передачу сигналов и поддерживают созревание нервных цепей.

Чтобы изучить функциональное значение этого наблюдения, исследователи избирательно разрушали PNN в ядрах мозжечка, используя ферментативный подход. У мышей с нарушенными PNN наблюдались явные нарушения социального поведения, включая снижение социального взаимодействия и снижение интереса к незнакомым мышам. Эти результаты показывают, что неповрежденные структуры PNN в ядрах мозжечка необходимы для нормального социального поведения.

Дальнейшие эксперименты показали, что социальные стимулы обычно активируют нейроны в ядрах мозжечка и что эта активность передается в отдаленные области мозга, такие как средний мозг и таламус. Напротив, у мышей с нарушенными PNN наблюдалась небольшая активация в этих нейронах, а активность нейронов в цепях, связанных с мозжечком, была значительно снижена. Это открытие предполагает, что структурные изменения в мозжечке могут влиять на крупномасштабные нейронные сети, участвующие в социальном поведении.

Исследование также выявило повышенную экспрессию транскрипционного фактора ARNT2 в нейронах, лишенных PNN. ARNT2 регулирует активность нейронов посредством транскрипционного контроля экспрессии генов. Повышенные уровни ARNT2, по-видимому, переводили нейроны в менее отзывчивое состояние. Важно отметить, что подавление ARNT2 восстанавливает как активность нейронов, так и социальное поведение, указывая на то, что ARNT2 действует как ключевой молекулярный медиатор, связывающий нарушение PNN с дисфункцией контуров.

В совокупности эти результаты раскрывают ранее неизвестный механизм, при котором снижение количества PNN в глубоких ядрах мозжечка изменяет активность нейронов и нарушают более широкие цепи мозга, что в конечном итоге приводит к изменениям социального поведения.

Значимость исследования

Предыдущая Исследования РАС часто фокусируются на нарушениях коры головного мозга или синаптической функции, тогда как мозжечок в основном обсуждается в связи с двигательными симптомами. Это исследование выдвигает на первый план ранее недооцененный фактор - структуры внеклеточного матрикса в мозжечке - как важнейший регулятор нейронных цепей, лежащих в основе социального поведения.

Демонстрируя, что структурные изменения в микроокружении мозжечка могут влиять на активность цепей всего мозга, полученные результаты открывают новый взгляд на нервные механизмы, лежащие в основе РАС. Результаты также подчеркивают важность мозжечковых цепей в регуляции социального поведения.

Дальнейшие направления

Будущие исследования будут посвящены изучению того, действуют ли подобные механизмы в человеческом мозге, и изучению того, как модуляция мозжечковых цепей может влиять на социальное поведение. Понимание того, как сети мозжечка взаимодействуют с более широкими цепями мозга, может дать новое понимание нейробиологии РАС.

Эта работа закладывает важную основу для будущих исследований, направленных на выяснение роли мозжечковых цепей в социальном поведении и продвижение научного понимания состояний нервного развития, таких как РАС.