23:00 
Чтобы лучше понять, что движет появлением симптомов синдрома Ретта, исследователи из Медицинского колледжа Бэйлора и Научно-исследовательского института неврологии Дункана (Duncan NRI) при Техасской детской больнице более внимательно изучили клетки головного мозга мышей, моделирующих синдром Ретта, до появления симптомов. Они определили набор дисфункциональных генов и конкретных типов клеток, которые на ранней стадии уязвимы к генетическим изменениям. Исследование опубликовано в журнале Science Advances.
Синдром Ретта — редкое генетическое неврологическое заболевание, которым преимущественно страдают девочки. Девочки с синдромом Ретта обычно развиваются нормально в младенчестве, но в возрасте от 6 до 18 месяцев они начинают терять такие навыки, как речь, целенаправленные движения и социальное участие.
Синдром Ретта вызывается мутациями в гене под названием MECP2, который играет ключевую роль в регуляции включения и выключения других генов в клетках мозга».
Доктор Худа Зогби, автор-корреспондент, заслуженный профессор Бэйлора, директор Национального исследовательского института им. Дункана и исследователь Медицинского института Говарда Хьюза
Мутации приводят к потере функции этого гена, что влияет на правильную регуляцию тысяч других генов. «Ген MECP2 находится на Х-хромосоме», — говорит соавтор исследования доктор Эшли Андерсон, научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики и генетики человека в лаборатории Зогби. «Женские клетки имеют две Х-хромосомы, но каждая клетка случайно отключает одну из них. хромосом, создавая мозаичную клеточную среду, в которой около половины клеток мозга используют здоровую версию MECP2 (MeCP2-положительные клетки), а другая половина использует мутированную версию (MeCP2-отрицательные клетки). Однако у самцов есть только одна Х-хромосома, поэтому все клетки имеют мутант MECP2, что приводит к более тяжелому заболеванию в раннем возрасте».
«Что делает Ретта уникальным для изучения, так это то, что здоровые и мутантные клетки влияют друг на друга способами, которые мы только начинаем понимать», - сказал соавтор Ян Ли, аспирант лаборатории Зогби. «Изучая самок мышей, которые отражают это мозаичное состояние, наряду с мышами-самцами, несущими только мутантную копию, мы начинаем распутать эти эффекты».
Исследователи изучили характер экспрессии генов или активность генов в клетках гиппокампа, области мозга, участвующей в обучении и памяти, которая, как известно, поражается на ранних стадиях заболевания. Ключевым техническим достижением в этом исследовании стало физическое разделение MeCP2-положительных и MeCP2-отрицательных клеток перед изучением клеток, что позволило исследователям впервые сравнить активность генов в мутантных и здоровых клетках одного и того же мозаичного женского мозга.
"Мы применили два молекулярных метода для измерения того, какие гены включены или выключены в этих клетках», — сказал Ли. «Объемное секвенирование РНК показало нам активность генов во всей ткани, а секвенирование РНК в одном ядре позволило нам проанализировать активность генов в отдельных клетках. Использование обоих методов позволяет нам увидеть «общую картину» и увеличить отдельные типы клеток».
У самок мышей общие изменения в активности генов выглядели скромными при измерении всей ткани мозга. Однако, когда исследователи исследовали отдельные клетки, возникла совсем другая картина. «Мы обнаружили, что важные изменения не были очевидны при массовых измерениях, потому что они происходили только в определенных клетках», — сказал Ли. «Например, клетки, несущие мутацию Mecp2, показали сильные нарушения генов только в определенных типах клеток, чего мы не наблюдали». обнаружить, когда мы анализировали смесь клеток в массовых исследованиях. Это показывает, что при мозаичных состояниях, таких как синдром Ретта, изучение отдельных клеток необходимо для полного понимания болезни».
«Мы обнаружили 12 генов, которые постоянно изменяются на очень ранних стадиях заболевания и только в мутантных клетках Mecp2», - сказал Андерсон. «Эти гены либо активировались, либо понижались одинаково, независимо от пола или тяжести заболевания. Мы предполагаем, что эти гены, вероятно, представляют собой ранние «сигнатуры основного заболевания». Многие из этих генов участвуют в коммуникации между клетками головного мозга (синапсы), что позволяет предположить, что нарушения в том, как нейроны соединяются и передают сигналы, могут быть одним из самых ранних этапов синдрома Ретта».
Хотя это исследование обнаружило основной признак заболевания в Mecp2-негативных клетках, оно также показало, что даже здоровые клетки (с нормальным геном Mecp2 ) не полностью не затронуты у женщин. «Мы обнаружили, что некоторые клетки мозга с нормальным геном Mecp2 Mecp2 имел изменения в активности генов из-за присутствия соседних дефектных клеток», — сказал Андерсон. «Это показывает, что на клетки может влиять их окружающая среда, и помогает объяснить, почему синдром Ретта может вызывать широко распространенную дисфункцию мозга, даже когда многие клетки генетически нормальны».
Одним из удивительных открытий было то, что тип нейрона, называемый триламинарным интернейроном, который ранее не был связан с синдромом Ретта, демонстрировал нарушения, которые были более сильными, чем у других типов нейронов, когда MeCP2 работал со сбоями.
