02:00 
Миотоническая дистрофия 1 типа (СД1) является наиболее распространенной причиной мышечной дистрофии у взрослых, генетического заболевания, которое приводит к мышечной слабости и истощению, но также поражает мозг, желудочно-кишечный тракт и сердце. В исследовании, опубликованном в Journal of Clinical Investigation Insight, исследователи из Медицинского колледжа Бэйлора сосредоточились на влиянии СД1 на сердце. Их результаты помогают ответить на вопросы о том, почему заболевание со временем ухудшается и можно ли обратить вспять ущерб, если он уже начался.
Сердечные проявления наблюдаются у большинства пациентов с СД1. Сердечные проблемы — это, прежде всего, нарушения электропроводности, наблюдаемые до 75 % случаев СД1 у взрослых, что может привести к опасным для жизни аритмиям, которые составляют 25 % смертности и являются второй по значимости причиной смерти при СД1".
Д-р Томас А. Купер, автор-корреспондент, профессор патологии и иммунологии, молекулярной и клеточной биологии и интегративной физиологии в Бэйлоре
"СД1 возникает из-за мутации в гене DMPK, которая добавляет в ген повторяющийся триплет строительных блоков ДНК (CTG). Незатронутая популяция несет от 5 до 37 повторов CTG, но люди с этим заболеванием имеют от 50 до более чем 4000 повторов», — объяснил первый автор доктор Ронг-Чи Ху, научный сотрудник лаборатории Купера.
Эта мутация DMPK приводит к выработке дефектных молекул РНК, которые улавливают белки, называемые «мышечными слепоподобными» (MBNL). Считается, что потеря функции MBNL Белки MBNL обычно помогают обрабатывать РНК во время развития, включая контроль над сращиванием (разрезанием и соединением) генов, что необходимо для нормальной функции генов. Когда белки MBNL оказываются в ловушке, они не могут выполнять свою работу, изменяя некоторые аспекты развития.
«Известно, что эффект заболевания со временем ухудшается во всех пораженных тканях», — сказал Купер. «Одной из причин, объясняющих усиление тяжести заболевания с течением времени, является повторение CTG. Если развернуть, их больше – пациент может родиться с 300 повторами, но в дальнейшем в жизни в некоторых тканях появятся тысячи повторов. По мере увеличения количества повторов РНК становится все более токсичной, поскольку она секвестрирует больше MBNL».
В текущем исследовании Ху, Купер и их коллеги отслеживали прогрессирование проблем с сердцем при СД1 на животной модели, в которой токсичная РНК экспрессировалась в течение длительного времени. В этой модели количество повторов не увеличивается с течением времени, поэтому мы проверяем прогрессирование заболевания без увеличения количества повторов CTG.
«Мы следили за прогрессированием сердечного заболевания у этих животных в течение длительного времени. «Со временем их сердца стали слабее, у них развился опасный для жизни ритм и фиброз (рубцевание), а камеры сердца растянулись и расширились. Мыши с длительным воздействием токсичной РНК также имели более короткую жизнь по сравнению с контрольными мышами того же возраста, особенно самцами».
Интересно, что молекулярные последствия наличия нефункциональных белков MBNL – в частности, аномального сплайсинга РНК – проявлялись рано, но не ухудшались с течением времени. Это открытие предполагает, что потеря функции MBNL не менялась с течением времени и согласуется со стабильным количеством повторов CTG в этой модели. «Мы пришли к выводу, что прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний в этой модели на животной модели не происходит из-за увеличения потери функции MBNL. «Результаты подтверждают дальнейшее изучение других потенциальных факторов, способствующих прогрессированию заболевания», — сказал Купер. «Например, длительное воздействие токсичной РНК может вызвать кумулятивный ущерб сердцу, приводя к структурному ремоделированию, фиброзу и снижению функции».
Исследователи также исследовали, можно ли обратить вспять повреждение сердца. Поможет ли отключение токсичной РНК сердцу восстановиться? Имеет ли значение время?
«Когда мы отключили РНК после короткого перерыва воздействие, размер сердца, электрические функции и структура в основном вернулись к норме», — сказал Ху. «Это обнадеживает. Когда через много месяцев РНК отключалась, восстановление было значительным, но неполным. Хотя аномальный сплайсинг РНК был полностью исправлен, физические изменения, такие как утолщение стенок сердца, задержки проводимости и фиброзная рубцовая ткань, часто не были полностью устранены, особенно у мышей-самцов. Фиброз вызывает беспокойство, поскольку он нарушает электрические сигналы и повышает вероятность смертельных аритмий».
Исследование также выявило явные половые различия, отражающие то, что наблюдается у людей с СД1. «У мышей-самцов обычно развивались более тяжелые заболевания сердца, наблюдались худшие нарушения ритма и меньшие темпы восстановления после отключения повторной РНК», — сказал Ху. «Это подчеркивает необходимость лучше понять, как биологический пол влияет на риск сердечных заболеваний и реакцию на лечение при СД1».
