21:00 
Исследователи Калифорнийского университета в Сан-Диего обнаружили фермент, ответственный за хромотрипсис — процесс, при котором одна хромосома разбивается на части и перестраивается в перемешанном порядке, что позволяет раковым клеткам быстро развиваться и становиться устойчивыми к лечению. С момента своего открытия более десяти лет назад хромотрипсис стал основным фактором прогрессирования рака и устойчивости к лечению, но ученые так и не выяснили, что его вызывает. Теперь ученые Калифорнийского университета в Сан-Диего разгадали эту давнюю загадку биологии рака, открыв новые возможности лечения самых агрессивных видов рака. Результаты опубликованы в журнале Science.
Хромотрипсис — лишь один из нескольких механизмов, с помощью которых раковые клетки эволюционируют и сопротивляются терапии, но он выделяется своим масштабом. Вместо постепенного накопления мутаций хромотрипсис может генерировать от десятков до сотен геномных изменений в одном катастрофическом событии, резко ускоряя эволюцию рака. Это также чрезвычайно распространено: по оценкам исследователей, примерно в каждом четвертом раке человека наблюдаются признаки хромотрипсиса, а для некоторых опухолей этот показатель даже выше. Например, практически все остеосаркомы - агрессивный рак костей - обнаруживают хромотрипсис, а многие виды рака головного мозга также демонстрируют необычно высокие уровни хромотрипсиса.
Это открытие наконец раскрывает молекулярную «искру», которая воспламеняет одну из самых агрессивных форм перестройки генома при раке. Найдя то, что в первую очередь разрушает хромосому, у нас теперь есть новая и действенная точка вмешательства для замедления развития рака».
Дон Кливленд, доктор философии, старший автор, профессор клеточной и молекулярной медицины Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего и член Онкологического центра Мурса Калифорнийского университета в Сан-Диего.
Хромотрипсис возникает после того, как ошибки в делении клеток приводят к тому, что отдельные хромосомы оказываются в ловушке внутри крошечных, хрупких структур, называемых микроядрами. Когда-то микроядро лопается, ее хромосома остается открытой и уязвимой для нуклеаз, ферментов, способных расщеплять ДНК.
До сих пор ученые не знали, какая именно нуклеаза запускает хромотрипсис, что делает невозможным целенаправленное лечение этого процесса с помощью лечения рака.
Чтобы ответить на этот вопрос, исследователи использовали метод скрининга на основе визуализации, чтобы просмотреть все известные и предсказанные человеческие нуклеазы и наблюдать, как они влияют на раковые клетки человека в реальном времени. Их анализ обнаружил один фермент, названный. N4BP2, который обладает уникальной способностью проникать в микроядра и разрывать ДНК.
Чтобы доказать, что N4BP2 действительно вызывает хромотрипсис, исследователи затем исключили этот фермент из клеток рака головного мозга. Они обнаружили, что устранение N4BP2 резко снижает разрушение хромосом, в то время как принудительное проникновение N4BP2 в ядро клетки приводит к разрыву неповрежденных хромосом даже в здоровых клетках.
"Эти эксперименты показали, что N4BP2 не просто коррелирует с N4BP2. хромотрипсис. Этого достаточно, чтобы вызвать это», — сказала первый автор Ксения Крупина, доктор философии, постдокторант из Калифорнийского университета в Сан-Диего. «Это первое прямое молекулярное объяснение того, как начинается катастрофическая фрагментация хромосом».
Исследователи также проанализировали более 10 000 геномов рака человека во многих типах рака и обнаружили, что опухоли с высокой экспрессией N4BP2 демонстрируют значительно больше хромотрипсиса и структурных перестроек. уровни внехромосомной ДНК (вкДНК) - кольцевых фрагментов ДНК, которые несут гены, способствующие развитию рака, и тесно связаны с устойчивостью к лечению и агрессивным ростом.
Поскольку опухоли, содержащие вкДНК, как правило, являются одними из самых трудных для лечения, в последние годы вкДНК привлекла широкое научное внимание, в том числе Национальным институтом рака и исследовательским центром рака Великобритании назвала ее одной из главных проблем рака. Поместив N4BP2 в самое начало этого процесса, исследование определяет новую молекулярную точку входа для понимания и потенциального контроля наиболее хаотичных форм нестабильности генома при раке.
"Понимание того, что вызывает хромотрипсис, дает нам новый способ подумать о его остановке", - сказал Кливленд. "Нацеливаясь на N4BP2 или пути, которые он активирует, мы можем. смогут ограничить геномный хаос, который позволяет опухолям адаптироваться, рецидивировать и становиться устойчивыми к лекарствам».
