21:00 
Генетические нарушения возникают из-за изменений в первичном генетическом материале организма — дезоксирибонуклеиновой кислоте (ДНК). Транстиретиновый амилоидоз (ATTR) — прогрессирующее заболевание, связанное с амилоидными отложениями неправильно свернутых белков транстиретина (TTR). Отложения, в основном поражающие сердце и нервы, могут привести к таким симптомам, как сердечная недостаточность и невропатия. Одна из двух основных его форм связана с возрастом, а другая является наследственной и возникает в результате дестабилизирующих мутаций в гене TTR. Терапевтическая эффективность подавления продукции TTR была четко продемонстрирована. Хотя препараты на основе интерференции рибонуклеиновой кислоты (РНК) могут снизить выработку TTR, они требуют длительного применения и не обеспечивают радикального лечения.
В последнее время используется несколько стратегий редактирования генов для точного изменения ДНК, исправления мутаций или удаления вредных генетических последовательностей. Эти подходы обеспечивают повышенную точность и могут полностью излечить генетические заболевания. Кластеризованные короткие палиндромные повторы с регулярными промежутками (CRISPR) относятся к небольшим фрагментам вирусной ДНК, которые сохраняются бактериями как часть их защитного механизма. CRISPR-Cas9 — это революционный инструмент редактирования генов, адаптированный на основе этой бактериальной иммунной системы, который в последнее время широко исследуется на предмет его клинического применения.
Хотя CRISPR-Cas9 показывает многообещающие результаты в разработке революционных методов лечения, он имеет определенные ограничения, включая непреднамеренные разрезы ДНК. Недавно группа ученых из Японии под руководством профессора Томодзи Масимо и доктора Саеко Исида из Института медицинских наук Токийского университета, Япония, оценила эффективность системы CRISPR-Cas3 в безопасном достижении постоянного снижения выработки TTR посредством редактирования генома TTR гена. «Редактирование генома обладает уникальным потенциалом для исправления наследственных генетических аномалий, связанных с заболеваниями. Мы хотели посмотреть, можно ли разработать систему CRISPR-Cas3 как эффективный инструмент терапевтического редактирования генома», упоминает профессор Машимо, рассказывая о своей мотивации исследования. Статья опубликована в журнале Nature Biotechnology от 05 января 2026 года.
Система CRISPR–Cas3 имеет фундаментальные структурные и функциональные отличия по сравнению с системой CRISPR–Cas9. В CRISPR–Cas9 в качестве ориентира используется небольшой фрагмент РНК, другого генетического материала. Эта направляющая РНК (гРНК) связывается с целевой последовательностью ДНК, а белок Cas9, связанный с гРНК, действует как молекулярные ножницы и разрезает ДНК. Однако в системе CRISPR-Cas3 участвует мультибелковый каскадный комплекс, который действует как проводник для связанного с ним фермента хеликаза-нуклеаза Cas3, который однонаправленно измельчает большие участки ДНК. Эта стратегия деградации на большие расстояния отличается от точной технологии двухцепочечного разрыва, наблюдаемой в системе CRISPR-Cas9.
Поскольку TTR в основном экспрессируется в печени, исследование хотело понять эффективность CRISPR-Cas3 в контроле экспрессии TTR в печени. Для исследования использовали мышиную модель ATTR и систему доставки на основе липидных наночастиц (LNP). Результаты показали, что система CRISPR-Cas3 может вызывать надежные и обширные делеции гена TTR. «Благодаря оптимизации РНК CRISPR мы достигли около 59% редактирования локуса TTR в наших экспериментах in vitro. На модели мышей одно лечение на основе LNP помогло нам достичь более 48% редактирования в печени и снизить уровни TTR в сыворотке на 80%», подчеркивает профессор Машимо. Эта система не вызывала вставки в нецелевых сайтах, что считается основным ограничением системы CRISPR-Cas9.
Результаты этого исследования могут повлиять на взгляды общества на генетическую терапию, подчеркивая более безопасную альтернативу CRISPR-Cas9, поскольку она позволяет избежать риска генерации непреднамеренных, потенциально вредных мутантных белков. При дальнейшей оптимизации и оценке безопасности этот CRISPR-Cas3 может стать новой и более безопасной платформой для терапии, основанной на редактировании генома, предоставляя пациентам долгосрочное, возможно, одноразовое лечение, которое напрямую устраняет коренные генетические причины их заболеваний. В конечном итоге это может улучшить как продолжительность, так и качество жизни многих людей.
"В ближайшие годы эта технология может привести к клиническому применению не только для ATTR, но и для других, в настоящее время неизлечимых наследственных заболеваний", объясняет профессор Машимо, как будущее этой технологии.
