21:00 
Команда исследователей из Медицинской школы Икан на горе Синай выяснила, почему дети с одной и той же мутацией гена, вызывающей лейкемию, могут иметь совершенно разные результаты: это зависит от того, в каком периоде развития впервые возникает мутация.
Исследование, проведенное Элвином Вагенбластом, доктором философии, доцентом кафедры онкологических наук и педиатрии Медицинской школы Икан на горе Синай, было опубликовано на этой неделе в журнале Cancer Discovery, журнал Американской ассоциации исследований рака. Это показывает, что лейкемия, начавшаяся до рождения, часто бывает более агрессивной, растет быстрее и ее труднее лечить. Это добавляет недостающее измерение точной медицине детского лейкоза.
Доктор. Вагенбласт и его команда из лаборатории Вагенбласт решили ответить на главный вопрос о том, как нормальные стволовые клетки крови могут стать раковыми. Они применили передовые подходы к редактированию генома CRISPR/Cas9 в первичных стволовых клетках крови человека для моделирования различных стадий развития острого миелолейкоза, одного из наиболее агрессивных типов рака крови.
Используя технологию CRISPR, команда индуцировала слитый онкопротеин NUP98::NSD1, белок, способствующий раку, который создается при аномальном слиянии двух генов, в стволовые клетки крови человека из нескольких стволовых клеток крови. стадии развития: от пренатального до послеродового, подросткового и взрослого возраста. Этот подход создал первую гуманизированную экспериментальную модель, которая отслеживает, как одна и та же мутация ведет себя по-разному в зависимости от того, когда в жизни она возникает.
Результаты были поразительными: стволовые клетки, полученные во время внутриутробного развития, легко трансформировались в лейкемию, создавая очень агрессивную и более примитивную форму лейкемии. Стволовые клетки, полученные постнатально, становились все более устойчивыми к трансформации, и для того, чтобы стать раковыми, требовались дополнительные мутации. Стволовые клетки пренатальной лейкемии, которые представляют собой аномальные стволовые клетки крови, которые возникают до рождения и могут вызывать некоторые детские лейкозы, были более дремлющими (покоящимися) и в значительной степени полагались на определенные источники энергии, специфичные для состояния рака, которые не наблюдались при лейкозах, возникших в более позднем возрасте. Хотя эти стволовые клетки пренатального лейкоза находились в более спящем состоянии, из-за этого состояния покоя их труднее устранить с помощью стандартных методов лечения, что помогает объяснить, почему пренатальные лейкозы ведут себя более агрессивно, несмотря на идентичную генетику.
Анализируя данные об экспрессии генов в отдельных клетках на своих моделях, исследователи выявили пренатальную сигнатуру гена, которая позволяет предсказать, начался ли у ребенка лейкоз до рождения. У пациентов этот признак сильно коррелировал со значительно худшими клиническими исходами.
Эта работа говорит нам, что возраст имеет значение на клеточном уровне. Одна и та же мутация ведет себя по-разному в зависимости от того, когда она произошла. Понимание этого дает нам новый способ выявлять пациентов с самым высоким риском и адаптировать методы лечения, выходящие за рамки стандартных генетических классификаций».
Доктор Элвин Вагенбласт, доктор философии, доцент кафедры онкологии и педиатрии, Медицинская школа Икан, Гора Синай.
Команда протестировала методы лечения наиболее агрессивных стволовых клеток лейкемии и обнаружила, что эти клетки особенно уязвимы к венетоклаксу, пищевому продукту и лекарству. Одобренный администрацией препарат, уже используемый в клинике, в том числе со стандартной химиотерапией, значительно снизил агрессивность в экспериментальных моделях.
"Эти результаты дают клиницистам механистическую поддержку в использовании комбинаций венетоклакса при NUP98-переаранжированном остром миелолейкозе, особенно у молодых пациентов, у которых заболевание, вероятно, началось еще до рождения", - сказал доктор Вагенбласт.
Понимание того, когда начинается лейкемия, может помочь врачам выбирать более эффективные методы лечения на более раннем этапе, сокращая методы проб и ошибок и предотвращая резистентность и рецидивы в дальнейшем.
Концептуально, исследование меняет представление ученых о детском раке. Время развития первой мутации не является второстепенной деталью. Оно фундаментально определяет биологию заболевания, устойчивость к лечению и риск рецидива.
Исследование открывает двери для новых диагностических инструментов, которые могут определить внутриутробное происхождение. лейкемии, комбинированная терапия на основе венетоклакса, которая более точно воздействует на уязвимые стволовые клетки лейкемии, а также клинические испытания, которые включают время развития в оценку риска.
Далее команда планирует разработать методы лечения, которые более непосредственно воздействуют на метаболическую программу, уникальную для пренатальных лейкозов, с целью избирательного устранения стволовых клеток лейкемии, сохраняя при этом здоровые стволовые клетки крови.
Исследование проводилось в сотрудничестве с Фредом. Онкологический центр Хатчинсона, Детская больница Филадельфии и Детская больница Цинциннати. При финансовой поддержке Национальных институтов здравоохранения и частных фондов.
